Origine et rôle de l'hétérogénéité des macrophages synoviaux dans la polyarthrite rhumatoïde – SyMAC

Les macrophages jouent un rôle crucial dans le développement et l'homéostasie tissulaire, l'induction et la résolution de l'inflammation. L'empreinte de la niche a une influence considérable sur l'identité des macrophages et la capacité d'auto-renouvellement. Contrairement à de nombreux organes, les macrophages résidant dans la membrane synoviale des articulations sont encore mal caractérisés. La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique qui affecte principalement les articulations et où les macrophages jouent un rôle essentiel en contribuant directement à l'inflammation et à la destruction du cartilage et de l'os. De par la multitude et l'abondance des médiateurs qu'ils produisent et leurs effets paracrines/autocrines dans la PR, les macrophages sont des amplificateurs locaux et systémiques de l'inflammation. Enfin, le nombre de macrophages dans la membrane synoviale est corrélé à la sévérité de la maladie et à l'efficacité des traitements. Malgré les avancées majeures dans la compréhension de la physiopathologie de la PR et le nombre croissant de thérapies, la majorité des thérapies ne sont efficaces que chez un nombre limité de patients, le taux de réponse au traitement de première intention est inadéquat pour 60 à 70% des patients, et une rémission n'est obtenue que pour 25% des patients. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'une meilleure compréhension de l'origine et de l'hétérogénéité des macrophages synoviaux en conditions physiopathologiques permettrait i) de comprendre la contribution relative des macrophages dérivés de la moelle versus résidant de la synoviale dans la pathologie, ainsi que la réponse variable aux traitements, et ii) d'identifier des marqueurs spécifiques de sous-populations macrophagiques délétères ou bénéfiques qui pourraient être ciblés pour une startégie thérapeutique.
Par l'utilisation de technologies de pointe telles que le "single-cell RNAseq" de macrophages isolés du tissus synovial sain et arthritique, chez la souris et l'homme, des biopsies synoviales longitudinales chez l'homme et la souris, des expériences de parabiose et de "lineage tracing" chez des souris arthritiques KO conditionnelles dans les macrophages, le projet SyMAC vise à:
a) Déterminer la proportion de macrophages synoviaux provenant de vagues de reconstitution à partir de monocytes de la moelle osseuse et de macrophages résidants fœtaux dans des conditions physiologiques
b) Étudier comment chacun de ces progéniteurs contribue à l'augmentation du taux de macrophages dans la synoviale au cours du développement de l'arthrite, depuis l'initiation jusqu'à la phase de résolution
c) Caractériser l'hétérogénéité moléculaire des macrophages synoviaux dans des conditions physiopathologiques chez la souris et l'homme
d) Identifier des marqueurs, des groupes de gènes et des cascades qui régulent les fonctions effectrices ou régulatrices des macrophages dans le développement du tissu synovial, l'homéostasie et l'arthrite
e) Apporter la preuve de concept qu'une sous-population de macrophages synoviaux peut être ciblée dans une perspective thérapeutique dans l'arthrite
f) Identifier des marqueurs moléculaires spécifiques des sous-populations de macrophages synoviaux permettant de stratifier la réponse aux traitements chez les patients PR.
Le projet SyMAC permettra non seulement d'établir une cartographie précise des sous-populations de macrophages synoviaux en conditions physiopathologiques, mais également de décrypter leur hétérogénéité et d'identifier des cibles thérapeutiques innovantes permettant de restaurer l'homéostasie tissulaire et servant de biomarqueurs pour stratifier les patients PR.