Le role de la PARylation sur l'apparition des troubles cardiovasculaires dans la progeria – PAR-AGING

Les syndromes progéroïdes (PSs) sont des maladies génétiques rares imitant les caractéristiques cliniques et moléculaires du vieillissement. L’atteinte cardiovasculaire est la cause du décès chez presque tous les patients. Malgré sa grande importance, l'étude de l’atteinte cardiovasculaire a été extrêmement limitée principalement en raison de la faible incidence des syndromes progéroïdes.
Les cellules musculaires lisses vasculaires (SMCs) jouent un rôle important dans le maintien de l'intégrité de l'aorte. On sait que le nombre et la fonction des SMCs diminuent avec le vieillissement dans les modèles animaux de PSs. Des études récentes ont identifié la mort des SMCs, induite par la progérine, comme un facteur majeur déclenchant l'athérosclérose et le décès prématuré des enfants atteints de progeria. Cependant, les mécanismes par lesquels la progerine conduit à une perte massive des SMCs sont inconnus.
Le rôle de NAD + en tant que co-substrat est apparu comme une cible qui peut avoir un impact direct et indirect sur le système cardiovasculaire. NAD + est un co-substrat important pour différentes classes d'enzymes, parmi lesquelles les poly (ADP-ribose) polymérases (PARPs). Le NAD + est consommé par PARP, générant des chaînes de poly (ADP-ribose) (PAR) (la PARylation). Bien que le rôle de la PARylation dans le dysfonctionnement cardiovasculaire ne soit pas clair, nos études préliminaires montrent que la PARylation anormale dans les SMCs est corrélée avec la physiopathologie des syndromes progéroïdes. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la PARylation restent à déterminer.
En utilisant des fibroblastes primaires de patients, des SMCs issues d’iPSC, d’aorte de souris modèles de syndromes progéroïdes et de souris WT, le projet que nous proposons vise à caractériser les mécanismes moléculaires conduisant à la perte des SMCs. Nous réaliserons des analyses de la PARylation dans les PSs (métabolome du NAD, protéomique des cibles de PARylation: PARylome) et son rôle sur la stabilité génomique (réparation de l'ADN, cassure double-brin de l’ADN) ainsi que la calcification des SMCs. Nous nous proposons ensuite d’évaluer l'impact de composés déjà identifiés (Olaparib, inhibiteur de PARP) ou de nouvelles molécules obtenues par criblage à haut débit sur l’amélioration des phénotypes pathologiques et la calcification vasculaire dans des modèles murins de PSs (LmnaG609G / G609G, Zmpste24 null).
Un grand nombre de cohortes de patients ont été recueillies par le coordinateur, constituant un centre de référence européen pour le diagnostic ainsi que la recherche sur les PSs et les maladies apparentées. Le coordinateur a réalisé des avancées majeures en matière de recherche, de diagnostic et d’essais cliniques portant sur les PSs. Les travaux du coordinateur ont permis de découvrir la cause génétique de la progeria. Le partenaire 1 a une expérience remarquable dans l'identification de candidats-médicaments par criblage de molécules à haut débit. Le partenaire 2 a permis de mieux comprendre les processus pathologiques impliqués dans plusieurs syndromes du vieillissement accéléré. En outre, le coordinateur et le partenaire 2 réalisent une collaboration fructueuse et durable dans la recherche préclinique et clinique sur les PSs, ayant permis de mettre en place un essai clinique pour les enfants atteints de progeria.
Notre projet s’inscrit dans le cadre d’une recherche translationnelle qui vise à identifier de nouvelles cibles pharmacologiques et à développer de nouvelles molécules qui seront testées dans des cellules humaines et des modèles animaux. De plus, ce projet présente un grand potentiel de succès étant donné les compétences des groupes impliqués. Des résultats positifs ouvriront de nouvelles perspectives pour des interventions thérapeutiques sur les atteintes cardiovasculaires dans les syndromes progéroïdes et le vieillissement physiologique.