Déterminer le rôle de l'endocytose dépendante de Rab4b dans la régulation du métabolisme hépatique du glucose – Rab4LiverMetabolism

La perte du contrôle du métabolisme du glucose par les hépatocytes est un événement clé dans le développement de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2, la NAFLD et la NASH. Cependant, bien que le réseau complexe des facteurs de transcription et d'enzymes permettant aux hépatocytes d’adapter leurs voies métaboliques pour permettre l'homéostasie du glucose soit relativement bien établi, il reste à comprendre comment les hépatocytes intègrent les variations systémiques en signaux « métaboliques » et les traduisent en ces programmes non génomiques et génomiques. Par conséquent, combler cette lacune dans les connaissances constitue un important défi pour enrichir nos connaissances fondamentales et pouvoir proposer des approches translationnelles en clinique.
J'ai contribué dans le passé à démontrer que le système endosomal est impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose dans les hépatocytes, apportant comme nouveau concept un rôle pour les régulateurs du trafic endosomal dans l'adaptation métabolique des hépatocytes aux signaux nutritionnels. Cependant, l'identité de ces régulateurs de l’endocytose est encore inconnue et la façon dont ils contrôlent le métabolisme des hépatocytes est loin d'être comprise. Récemment, j’ai identifié un composant endosomal, la petite GTPase Rab4b, dont l’expression ARNm est contrôlée par l’état nutritionnel, et qui pourrait donc participer à la régulation du métabolisme du glucose pendant la transition.
Grâce à un système de culture bien contrôlé d’hépatocytes primaires que j'ai développé et qui récapitule les conditions à jeun et nourries, ainsi qu'un modèle de souris invalidées pour Rab4b spécifiquement dans les hépatocytes, j'explorerai le rôle de ce régulateur endosomal sur la régulation du métabolisme du glucose in vitro et in vivo. Pour cela, je vais 1) déterminer si l'endocytose dépendante de Rab4b est impliquée dans le changement du métabolisme du glucose des hépatocytes pendant la transition jeûne/nourri, 2) étudier si l'endocytose dépendante de Rab4 est différente entre l'état de jeûne et nourri, et 3) étudier l’implication du Rab4b hépatique dans les complications métaboliques de l'obésité.
Soulignant la faisabilité de ce projet, j’ai déjà obtenu des résultats préliminaires clés validant le rôle important de Rab4b dans la réponse des hépatocytes à l'insuline et au glucose, essentielle pour l'adaptation métabolique des hépatocytes lors de la transition entre l’état de jeûne et nourri. De plus, les méthodologies nécessaires au succès des expériences proposées sont déjà établies et fonctionnent entre mes mains. De plus, j’ai l’expertise dans les domaines de l'endocytose et du métabolisme hépatique pour mener à bien ce projet. Ce projet «jeune chercheur» sera une formidable opportunité pour l'émergence de mon équipe sur ce nouveau champ de recherche à l'interface entre l'endocytose et le métabolisme du hépatique du glucose.