Contrôle du métabolisme du pyruvate par le facteur de transcription E4F1 – PyrE4F

Notre programme de recherche vise à explorer les relations entre certains réseaux transcriptionnels, l'organisation de la chromatine et le métabolisme cellulaire, et à évaluer comment la dérégulation de ces réseaux conduit au développement de pathologies chez l'homme. Un de ces réseaux implique E4F1, une protéine multi-fonctionnelle que nous avons montré être un régulateur clé du métabolisme du pyruvate. Le pyruvate est un métabolite important du métabolisme central et les altérations du métabolisme du pyruvate ont été impliquées dans plusieurs pathologies mitochondriales. Nos données montrent qu'E4F1 contrôle l'expression de plusieurs sous-unités du complexe de la pyruvate dehydrogenase (PDC), un complexe mitochondrial qui convertit le pyruvate en AcetylCoA. De façon convergente, des mutations du gène E4F1 ont été identifiées chez des patients présentant des symptômes cliniques semblables à ceux développés par les patients atteints du syndrome de Leigh (SL), une maladie pédiatrique fréquemment associée à des défauts du métabolisme du pyruvate. Nous proposons d'étudier plus en détails les liens entre E4F1, métabolisme du pyruvate et physiopathologie, en utilisant une série de lignées de souris génétiquement modifiées, ainsi que des cellules dérivées de patients mutés pour E4F1. En utilisant ces outils, nous espérons mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les symptômes cliniques des patients SL et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.