CE14 - Physiologie et physiopathologie

Cibler les cellules souches du périoste pour améliorer la régénération et les maladies osseuses – PERISTEM

Résumé de soumission

Les maladies et troubles musculosquelettiques touchent 1 personne sur 7 et représentent la deuxième cause d'invalidité dans le monde. Une altération de la cicatrisation osseuse peut être associée à un traumatisme sévère, une ostéonécrose, une résection tumorale ou les maladies osseuses. Le coût sociétal de ces retards de réparation est très élevé en raison de chirurgies lourdes et de rééducation. En France, le coût peut être estimé à plus de 600 millions d'euros par an avec des coûts supplémentaires dus aux séquelles permanentes, au suivi médical à long terme et au handicap du patient. Un défi important pour les chirurgiens orthopédiques est de réduire et de réaligner les fractures osseuses ou de combler les grands défauts qui ne réparent pas spontanément. Des efforts considérables sont déployés pour développer la thérapie cellulaire avec des cellules souches squelettiques/stromales de la moelle osseuse (CSM) sans succès démontré à ce jour. La faible survie et l'intégration à long terme des CSM transplantés sont des limitations majeures. Il existe un large fossé de connaissances dans ce domaine et nous cherchons à combler cette lacune par la recherche sur les cellules souches avec un grand potentiel d'application dans les maladies musculosquelettiques et la traumatologie.

Nous avons montré que le périoste, le tissu qui recouvre la surface externe de l'os, est un élément clé de la réparation osseuse et contient des cellules souches squelettiques avec un potentiel de régénération osseuse plus élevé que les CSMs. Le projet PERISTEM vise à améliorer la régénération musculosquelettique en étudiant la biologie des cellules souches squelettiques du périoste (CPs) dans la réponse physiologique aux lésions osseuses et dans la pseudarthrose congénitale de jambe (PCJ), en tant que modèle de réparation osseuse pathologique. La PCJ est une affection orthopédique pédiatrique sévère caractérisée par des déformations osseuses et une fragilité conduisant à des fractures spontanées et à une pseudarthrose (absence de cicatrisation osseuse). Plus de 50% des cas de PCJ sont diagnostiqués chez des patients atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1), un trouble génétique complexe touchant 1 personne sur 3000 et lié à des mutations du gène NF1, codant la neurofibromine, protéine activatrice de l’activité RAS-GTPasique intrinsèque de RAS. Les mutations NF1 provoquent l'activation constitutive de plusieurs voies de signalisation incluant la voie RAS-ERK et un large spectre de manifestations phénotypiques de gravité variable telles que les neurofibromes, troubles de l'apprentissage, troubles visuels et osseux sans corrélation génotype-phénotype identifiée.

Le projet PERISTEM permettra de déterminer dans quelle mesure les déficiences du périoste et une altération des interactions entre l'os et le système nerveux périphérique provoquent le déficit de réparation osseuse dans la PCJ. Dans un premier temps, nous caractériserons l'impact de la perte de fonction de NF1 dans la lignée squelettique du périoste dans des modèles murins et des échantillons de patients souffrant de PCJ. Deuxièmement, nous évaluerons les effets de la perte de fonction NF1 dans les dérivés de cellules de la crête neurale dans un nouveau modèle de souris NF1 qui récapitule de nombreux aspects de la pathologie, y compris une déficience de réparation osseuse. Troisièmement, nous appliquerons ces connaissances à la réparation osseuse en général en améliorant pharmacologiquement le potentiel de régénération des PCs et en développant des approches cellulaires utilisant les PCs comme une alternative plus prometteuse et plus efficace aux CSMs. Ce projet collaboratif regroupe 3 partenaires ayant des expertises complémentaires en biologie et réparation osseuse (Partenaire 1), génétique moléculaire et physiopathologie NF1 (Partenaire 2), en biologie des nerfs périphériques et des cellules souches (Partenaire 3).

Coordinateur du projet

Madame Celine Colnot (Institut Mondor de Recherche Biomédicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IMRB Institut Mondor de Recherche Biomédicale
IMRB Institut Mondor de Recherche Biomédicale
EA 7331 GÉNÉTIQUE, PHYSIOPATHOLOGIE ET APPROCHES THÉRAPEUTIQUES DES MALADIES HÉRÉDITAIRES DU SYSTÈME NERVEUX

Aide de l'ANR 435 039 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2018 - 48 Mois

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