Couplage mécano-électrique dans l'infundibulum du ventricule droit sain et en surcharge de pression – MEGaVOLT

Les pathologies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité en Europe et représentent 46% de toutes les morts. La moitié de la mortalité d’origine cardiaque est soudaine et provient d’une arythmie sévère, la fibrillation ventriculaire dont les mécanismes et ceux de la mort subite cardiaque sont encore mal compris. L’infundibulum du ventricule droit (INF) est une des principales origines anatomiques d’arythmies ventriculaires et de mort subite idiopathiques et dans le contexte de différentes pathologies comme le syndrome de Brugada (sBr), la dysplasie arrhythmogène du ventricule droit (DAVD) ou l’hypertension pulmonaire (HP). Récemment nous avons mis en évidence que la persistance d’une partie du phénotype embryonnaire dans l’INF sain adulte participe à la génération d’un substrat pro-arythmique dans cette région. De plus, la paroi du RVOT est fine et peut donc se retrouver exposée à de hauts niveaux de tension pariétale suite à une augmentation du retour veineux ou de la pression, de façon aiguë ou chronique comme dans le sBR, la DAVD ou l’HP où le ventricule droit (VD) est dilaté. L’étirement myocardique est connu pour moduler l’activité électrique cardiaque par un mécanisme : le couplage mécano-électrique.
Ainsi nous émettons l’hypothèse que l’étirement myocardique est un régulateur important de l’électrophysiologie de l’INF et de son arythmogénicité dans le VD sain et pathologique.
La proposition MEGaVOLT étudiera la contribution de l’étirement aigu et chronique du RVOT dans l’arythmogenèse de la région et permettra l’identification des mécanismes associés chez le porc sain, dans un modèle porcin d’étirement chronique de l’INF par surcharge de pression (SP) du VD, et dans des coeurs humains de donneurs. Ce projet translationnel tirera profit d’une approche intégrative permettant de suivre les mécanismes pro-arythmiques et d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques de l’animal in vivo jusqu’au niveau moléculaire grâce à des techniques de pointe et aux expertises uniques disponibles dans le laboratoire d’accueil.
Les effets pro-arythmiques de la stimulation mécanique aigüe sur l’INF sain seront évalués à travers l’objectif n°1 puisque nous pourrons (i) déterminer les effets de l’étirement aigu du VD sur l’activation et le repolarisation de l’INF et évaluer le rôle des canaux sensibles à l’étirement (CSE) et du calcium intracellulaire [Ca2+]i ; (ii) identifier le seuil de charge du VD et l’origine anatomique des arythmies induite par l’étirement. Dans le cadre de l’objectif n°2, nous proposons (i) d’évaluer le rôle des CSEs dans la modulation de l’électrophysiologie et de l’arythmogénicité de l’INF suite à un étirement aigu ; (ii) d'identifier quels CSEs sont impliqués; et (iii) de déterminer si la réponse des CSEs est médiée par le cytosquelette. Le remodelage spécifique de la repolarisation que nous avons précédemment mis en évidence dans le VD antérieur en SP sera plus précisément étudié. L’objectif n°3 permettra (i) d’étudier le remodelage des propriétés électrophysiologiques et de gestion du [Ca2+]i de l’INF dans un modèle porcin d’étirement chronique du VD par SP; (ii) d’évaluer la contribution des CSEs et du cytosquelette à ce remodelage et aux arythmies dans la SP du VD; et (iii) de déterminer si l'étirement aigu augmente le remodelage et les arythmies du RVOT dans la SP du VD.
Les résultats issus de MEGaVOLT participeront à l’amélioration de nos connaissances sur les mécanismes arythmogènes dans la dysfonction du VD et plus généralement sur les mécanismes impliqués dans la modulation mécanique de l’électrophysiologie du VD. De plus, les mécanismes dévoilés par cette étude permettront d’améliorer la stratification du risque arythmique et suggèreront des interventions thérapeutiques chez les patients souffrant de dysfonction du VD, sBr, DAVD ou de cardiomyopathie dilatée.