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Publication du programme PAUSE – ANR Ukraine pour l’accueil de scientifiques ukrainiens et ukrainiennes dans des laboratoires français
CE14 - Physiologie et physiopathologie

KCNK3 une nouvelle cible thérapeutique dans l’hypertension artérielle pulmonaire – KAPAH

Résumé de soumission

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie dévastatrice, conséquence d'une obstruction progressive des artères pulmonaires distales, induisant une élévation des résistances vasculaires pulmonaires, une hypertrophie ventriculaire droite et à terme une insuffisance cardiaque. La physiopathologie de l'HTAP est multifactorielle et implique les cellules musculaires lisses et cellules endothéliales des artères pulmonaires (CML-AP et CE-AP) et les cardiomyocytes du ventricule droit (VD), caractérisées par une prolifération anormale, une inflammation, une vasoconstriction et une altération de la contractilité du VD. Malgré les traitements actuels ciblant les voies du monoxyde d’azote, de l'endothéline et de la prostacycline, la mortalité reste élevée après 3 ans (30-40%) et la transplantation pulmonaire reste la seule thérapie pour les patients éligibles.
8 mutations du gène KCNK3 ont été identifiées chez des patients atteints d'HTAP. KCNK3 (ou TASK1) code pour un canal potassique. Chaque mutation identifiée induit une perte de fonction du canal et j'ai montré que la perte de fonction/expression de KCNK3 aux niveaux vasculaire pulmonaire et cardiaque est observée dans différentes HTAP humaines et expérimentales. Ainsi, KCNK3 est devenu une cible thérapeutique attrayante pour toutes les formes d'HTAP et pas seulement pour les patients mutés KCNK3. Cependant, les conséquences des dysfonctions de KCNK3 et les mécanismes moléculaires responsables de ces dysfonctions au cours de l’HTAP restent à élucider. Il est également nécessaire d’apporter des preuves expérimentales de l'efficacité d’une thérapie génique ciblant KCNK3 ou d’un ciblage pharmacologique des voies en aval de KCNK3 dans l'HTAP.
KCNK3 n’étant pas fonctionnel au niveau des CML-AP de souris. Nous avons généré des rats déficients pour Kcnk3 par la technologie CRISPR-Cas9 afin d’induire la perte de la protéine KCNK3. Ces rats mutés Kcnk3 sont donc essentiels pour étudier le rôle de KCNK3 au niveau cardio-pulmonaire.
Le projet a quatre objectifs principaux, concernant des questions fondamentales, expérimentales et précliniques liées à la dysfonction de KCNK3 dans la physiopathologie de l'HTAP.
1: Comprendre le rôle de la dysfonction de KCNK3 dans le déséquilibre de la balance prolifération/apoptose dans l’HTAP.
2 : Identifier les mécanismes responsables de la dysfonction de KCNK3 dans l’HTAP
3: Confirmer l’implication de KCNK3 dans la physiopathologie de l'HTAP avec les rats mutés Kcnk3
4: Identifier une thérapie ciblant KCNK3 pour l'HTAP
Ainsi nous utiliserons des CML-AP et CE-AP isolées de patients atteints d'HTAP et de rats mutés Kcnk3 ce qui nous permettra de décrire les conséquences de l’inactivation de KCNK3 au niveau cardio-pulmonaire. Pour finir, nous nous attendons à ce que la ré-expression de KCNK3 par thérapie génique ou le ciblage pharmacologique des voies dépendantes de KCNK3 réduisent l'HTAP.
Les résultats de patch-clamp confirment que la fonction de KCNK3 est absente dans les CML-AP isolées de rats mutés Kcnk3 ce qui est associé à une dépolarisation importante des CML-AP. De plus, à l’âge de 3 mois ces rats présentent une muscularisation anormale des artérioles pulmonaires, une augmentation des pressions sanguines du VD et une sur-activation des MAPkinases. Ces résultats préliminaires valident le modèle de rat transgénique et suggèrent que ces rats mutés pourraient être un modèle animal indispensable pour identifier de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans le remodelage vasculaire pulmonaire et cardiaque au cours de l’HTAP. Ainsi, la faisabilité de ce projet ne fait aucun doute, car il est soutenu par de nombreux résultats préliminaires et parce qu’il sera réalisé au sein du Centre National de Référence de l'Hypertension Pulmonaire auquel appartient notre unité INSERM
Le caractère novateur du projet repose sur la possibilité de développer une thérapie ciblé d’un canal ionique pour cette pathologie cardio-pulmonaire dévastatrice.

Coordinateur du projet

Monsieur Fabrice Antigny (Hypertension artérielle, pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Hypertension artérielle, pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique

Aide de l'ANR 322 920 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2018 - 36 Mois

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