Cibler la voie IRE1 dans la stéatohépatite – IRE1inNASH

L'obésité s'accompagne de complications hépatiques (les NAFLD pour non alcoholic fatty liver disease) Le spectre des NAFLD va de la bénigne stéatose hépatique qui peut progresser vers la stéatohépatite (Non Alcoholic Steato-Hepatitis, NASH) au pronostic sévère. La NASH peut évoluer vers la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la transition stéatose-NASH restent peu clairs. Il n'existe pas de traitement pharmacologique pour la NASH.

Lors de l'obésité, l'activation du stress du réticulum endoplasmique jouerait un rôle central dans la transtion stéatose-NASH, particulièrement la voie IRE1. IRE1 favorise la résistance à l'insuline, l'inflammation et l'activation de la mort cellulaire, des caractéristiques pathophysiologiques de la NASH.
IRE1 possède une activité endoribonucléase (RNase) permettant l'épissage non conventionnel de l’ARNm codant pour XBP1s, un facteur de transcription clef dans l'apparition de la stéatose. Cette activité RNase dégrade également des ARNm et des microARN impliqués dans diverses fonctions cellulaires (apoptose, métabolisme) via un mécanisme appelé "RIDD" Regulated IRE1-dependent Decay (RIDD). Cette activité RNase pourrait jouer un rôle clef dans la transition stéatose-NASH.

Nous avons identifié la protéine bax-inhibitor-1 (BI-1), l'inhibiteur endogène d'IRE1 (PNAS 2006, JBC 2010). L'analyse de biopsies hépatiques de patients NASH révèle une diminution de l'expression génique de BI-1 corrélant à la sur-activation de cette activité RNase (CDD 2015, Hepatology 2018). Les souris invalidées pour bi-1 sous régime gras développent une NASH corrélée à une forte activité RNase. L'inhibition de l'activité RNase corrige la NASH dans ces souris. Le ciblage pharmacologique d'IRE1 serait une piste thérapeutique dans la NASH.

Nos objectifs seront:

1) Identifier les mécanismes IRE1-dépendants favorisant la transition de la stéatose vers la NASH (mort cellulaire, inflammation, fibrose). a) Nous déterminerons au sein de quel type cellulaire (hépatocytes, macrophages) l'activité RNase favorise cette transition. b) Nous identifierons les réseaux dépendants d'XBP1 et du RIDD (mort cellulaire, inflammation, la fibrose) impliqués cette transition (souris transgéniques spécifiquement invalidées pour XBP et RIDD).
2) Déterminer les mécanismes d'activation d'IRE1. Les lipides réguleraient l'activité d'IRE1. a) Nous déterminerons une signature lipidomique spécifique de la transition stéatose-NASH (sera de patients NASH). b) Nous testerons l'action des lipides identifiés sur l'activité d'IRE1 au sein d'hépatocytes et de macrophages.
3) Evaluer des approches thérapeutiques visant l'activité RNase d'IRE1inhibiteurs pharmacologiques et adénovirus) au sein de modèles précliniques de NASH.
4) Identifier une signature IRE1 spécifique de la transition stéatose-NASH (biopsies hépatiques de patients). La mesure de l'activité RNase pourrait être un nouveau marqueur diagnostic de la NASH et permettre dans le futur la stratification des patients.

Ce programme de recherche impliquera des équipes complémentaires d'experts du stress du RE et des maladies métaboliques (steatosis, NASH et diabètes). Nous combinerons des approches fondamentales et transrationnelles appliquées à la NASH (échantillons de patients, souris transgéniques, omics technologies [génomique, protéomique, métabolomique]). Ce projet est basé sur des résultats obtenus par les 3 partenaires (Hepatology, 2018, Diabetologia 2018, EMBO Mol Med 2018). L'expertise complémentaire des partenaires (Nature Reviews Endocrinology 2016, Nat Cell Biology 2015) aboutira au bon déroulement du programme. Nous espérons comprendre le rôle central de d'IRE1 dans la NASH et valider la relevance thérapeutique de son ciblage. Nous proposons que le ciblage pharmacologique d'IRE1 puisse être efficace dans d'autres maladies métaboliques associées avec son activité excessive (diabètes mellitus, artériosclérose).