Déterminants moléculaires de sensibilisation à l'asthme allergique et innovation thérapeutique – Innovasthma

L’asthme est une maladie à forte prévalence constituant un important fardeau socio économique, dont l’étiologie allergique la plus fréquente est la sensibilisation aux acariens. Le séquençage d’extraits d’acariens a révélé la présence de bactéries à gram négatif qui pourraient provenir de leur tractus intestinal et des études cliniques ont mis en évidence une relation entre sévérité de l’asthme et bactéries à gram négatif dans l’environnement. De plus des études pan génomiques ont révélées un lien entre asthme allergique et des polymorphismes du gène nucleotide binding oligomerization domain protein 1 (Nod1), un senseur de bactéries à gram négatif reconnaissant les peptidoglycanes (Chamaillard et al., 2003) et impliqué dans l’homéostasie intestinale envers le microbiote (Bouskra et al, Nature 2008).
Nous avons précédemment montré qu’un agoniste de Nod1 utilisé en tant qu’adjuvant systémique exacerbe l’asthme allergique induit par l’ovalbumine de façon Th2 dépendante, et ce par le biais des cellules dendritiques (Ait Yahia et al AJRCCM 2014), et plus récemment que l’asthme induit par les acariens est amélioré chez les souris déficientes en Nod1. De plus les acariens sont capables d’activer des cellules HEK transfectées avec un système reporter de l’activité de NOD1 murin et humain. Collectivement ces résultats suggèrent que l’activation de Nod1 par des bactéries à gram négatif dérivées des acariens pourrait contrôler les réponses immunes adaptatives, et que le variant de Nod1 associé à l’asthme pourrait augmenter la réactivité de l’hôte aux agonistes de Nod1 trouvés dans les acariens.

L’hypothèse du projet InnovAsthma est que l’effet pro allergique médié par Nod1 dépendrait de la reconnaissance directe de bactéries à gram négatif des acariens. Dans ce contexte, InnovAsthma évaluera quatre volets complémentaires grâce à une approche multidisciplinaire.

• la première partie évaluera comment la détection des acariens par Nod1 promeut l’asthme. L’effet des acariens sera évalué in vitro sur des cellules dendritiques et épithéliales murines ou humaines invalidées pour Nod1. Le rôle de la déplétion d’endotoxine et de peptidoglycane sera évalué in vitro dans le système de cellules reporter et in vivo dans un modèle d’asthme aux acariens.
• la seconde partie identifiera le type cellulaire par lequel Nod1 agit pour coordonner la réponse induite par les acariens. Selon les résultats obtenus dans la première partie nous nous focaliserons soit sur les cellules dendritiques soit sur les cellules épithéliales. Pour invalider Nod1 dans ces cellules, Des souris Cre pour les cellules dendritiques (Zbtb-46) ou épithéliales (Aqp5) seront croisées avec des souris Nod1 floxées.
• la troisième partie s’attachera à déterminer la pertinence de ces observations dans un modèle préclinique d’asthme aux acariens avec des souris exprimant spécifiquement Nod1 humain (Zarantonelli et al., 2013). Des souris transgéniques portant l’allèle Nod1 de prédisposition à l’asthme seront générées et testées dans le modèle.
• enfin, le dernier volet consistera à évaluer en pré clinique le potentiel thérapeutique de nouveaux inhibiteurs de la voie de signalisation de Nod1 récemment développés. Leur efficacité sera évaluée dans le modèle d’asthme aux acariens ainsi que sur des cellules dendritiques ou épithéliales humaines de patients asthmatiques.
En conclusion Innovasthma permettra l’identification de la séquence d’événements par laquelle Nod1 permet d’amplifier la réponse allergique aux acariens et ouvrira la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de décroitre les conséquences économiques et le fardeau lié à l’asthme.