Etude de la signalisation SYK dans les maladies inflammatoires chroniques – INFLAMMASYK

L'activation des cellules immunitaires innées par les "Pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs) et les "Damaged-associated molecular patterns" (DAMPs) via la signalisation des Toll-like Receptors (TLRs) est un mécanisme clé dans la pathogenèse des maladies inflammatoires chroniques. La tyrosine kinase SYK émerge comme un nouveau régulateur de la signalisation TLR. Dans ce projet, la voie SYK sera étudiée dans deux maladies inflammatoires chroniques: le Chérubisme, une forme de maladie osseuse autoinflammatoire génétiquement définie et les hépatites associées à l'obésité (forme évolutive des maladies du foie gras non alcoolique ou NAFLD) qui présente une l'inflammation chronique de bas grade. La NAFLD est l'une des principales causes de la cirrhose et augmente le risque de décès lié au foie et le carcinome hépatocellulaire. Malgré ce problème majeur de santé publique, la prise en charge clinique des maladies auto-inflammatoires, telles que le chérubisme et les NAFLD, est encore difficile en l'absence de traitement pharmacologique efficace. Ces maladies inflammatoires chroniques sont associées à 1) des cellules myéloïdes pathogéniques qui jouent un rôle clé dans le développement et la sévérité de la maladie et 2) des substances endogènes (DAMPs) libérées par les cellules endommagées (Chérubisme et NAFLD) et des produits issus du microbiote bactérien (PAMPs) (NAFLD), qui activent les cellules de l’immunité innée via les TLR, conduisant à une signalisation de danger amplifiée et à une réponse inflammatoire exacerbée.
Le consortium montre que le déficit de SYK dans les cellules myéloïdes a corrigé l'inflammation systémique et hépatique dans un modèle murin de la maladie génétique autoinflammatoire Chérubisme. Dans les complications hépatiques liées à l'obésité, l'expression de SYK hépatique corréle avec la stéatohépatite chez l'homme et la souris et l'invalidation de l'effecteur de SYK 3BP2 prévient la stéatohépatite, la souffrance hépatique et la fibrogenèse.
Les objectifs du consortium INFLAMMASYK sont:
- de mieux comprendre comment la signalisation dépendante de SYK régule les réponses cellulaires innées à l'engagement des TLR dans nos modèles murins de Chérubisme et de NAFLD et des animaux transgéniques (souris 3BP2KI, 3BP2KO et KO myéloïde SYK). Nous nous concentrerons sur l'inflammation systémique, osseuse, intestinale et hépatique
- d’élucider les voies de signalisation dépendantes de SYK régulant les fonctions des macrophages dans nos modèles d’inflammation chronique
- d’évaluer pré-cliniquement comment le ciblage pharmacologique des voies dépendantes de SYK améliore l'inflammation chronique pathogène dans les deux maladies et
- d’évaluer la pertinence de la signalisation SYK chez nos patients NAFLD (cohorte de 1006 patients obèses)