Rôle du récepteur aux œstrogènes alpha dans la mécanotransduction du flux: conséquences physiopathologiques – EstroShear

À côté des artères de conductance, les artérioles ou artères de résistance (ARs) situées en amont des capillaires contrôlent l'apport sanguin aux tissus à un débit et une pression appropriés. L’altération de leur structure et de leur fonction peut augmenter la pression capillaire en aval, ce qui induit des dommages aux organes et peut participer en amont à l'augmentation de la pression artérielle. L'endothélium joue un rôle clé dans le contrôle du débit sanguin local par les ARs. L'écoulement (contrainte de cisaillement) induit la production de vasodilatateurs par les cellules endothéliales conduisant à une dilatation induite par le flux (FMD). Une FMD réduite caractérise la dysfonction endothéliale. La FMD est altérée lors du vieillissement, en particulier si elle est associée aux facteurs de risque cardiométaboliques. Les femmes sont protégées contre les troubles cardiovasculaires par rapport aux hommes. Néanmoins, un cas unique de déficience en récepteur des œstrogènes alpha (ERa) était associé à une athérosclérose précoce et à une perte sélective de FMD. Nos 2 équipes ont montré que l'estradiol et ERa endothélial sont impliqués dans l'athéroprotection et le remodelage expansif induit par le flux (FMR, ou croissance des artères collatérales dans les maladies ischémiques). Nous émettons l'hypothèse qu’ERa membranaire est un acteur important de la mécanotransduction endothéliale en réponse aux forces de cisaillement (flux) et proposons de déterminer son rôle dans l'homéostasie des ARs.
Notre première hypothèse est qu’ERa est directement impliqué dans la réponse aiguë des ARs au flux. Nos données préliminaires montrent que la FMD est réduite chez les souris dépourvues d’ERa endothéliales ou membranaires sans atteintes des autres voies de dilatation. En revanche, la FMD n'est pas modifiée chez les souris dépourvues de fonction d'activation nucléaire AF2 d’ERa. La baisse de FMD est identique chez les souris mâles et femelles et l'activation ou le blocage d’ERa exogène ne change pas la FMD, suggérant un effet largement indépendant des taux d'estradiol, et éventuellement un effet non liganté. Le mécanisme de cette nouvelle fonction d’ERa sera étudié en utilisant un ensemble unique de souris transgéniques ciblant le récepteur entier (ERa et déficit endothélial), ses fonctions d'activation nucléaire (AF1 et AF2), et 2 modèles ciblant ERa membranaire (mutation de son site de palmitoylation C451: souris ERaC451A ou mutation empêchant l'interaction d’ERa avec Gai et PI3-kinase / eNOS: ERaR264A). La FMD sera étudiée par artériographie in vitro et sur rein isolé perfusé, un modèle d'autorégulation de la circulation sanguine dans un organe cible des maladies cardiovasculaires. La contribution d’ERa au "mechanosome" sera étudiée dans des cellules endothéliales isolées de souris WT et KO soumises à des contraintes de cisaillement. L'expression d’ERa au niveau de la membrane plasmique des cellules endothéliales sera visualisée pour la première fois en utilisant un nouveau modèle murin de HA marqué par ERa.
Notre deuxième hypothèse est qu’ERa membranaire contribue au maintien de la pression artérielle et à l'homéostasie du débit sanguin. Ceci sera étudié dans un modèle d'hypertension (induite par L-NAME) et de vieillissement chez des souris WT et KO. Nos données préliminaires montrent que la pression artérielle basale est modulée par ERa membranaire et que la diminution de FMD trouvée chez les souris ERaC451A pourrait représenter un vieillissement vasculaire prématuré.
Ainsi, la reconnaissance d’ERa membranaire en tant que partenaire important de la mécanotransduction endothéliale et de la FMD sera une percée majeure dans physiopathologie vasculaire des deux sexes. De plus, la préservation de la signalisation d’ERa membranaire au cours du vieillissement pourrait représenter un nouveau but et un nouveau défi pour les femmes mais aussi pour les hommes et un paradigme pionnier pour ce qu'on appelle un «récepteur nucléaire».