Homeostasie tissulaire selon le sex et son impact sur les maladies surrénaliennes – Sex-Specs

L'évolution sexuée des organismes vivants a conduit à l’apparition d’un dimorphisme important entre les mâles et les femelles. De ce fait, il n'est pas surprenant que la prédisposition et la progression des maladies affectant de nombreux organes puisse différer selon le sexe. Le sexe-ratio biaisé est particulièrement frappant dans les maladies du cortex surrénalien, telles que le syndrome de Cushing, dont la prévalence est jusqu’à huit fois plus élevée chez les femmes. Malgré cela, l'influence du sexe est souvent négligée dans la recherche biomédicale et le traitement des patients tient rarement compte du sexe. Il est maintenant devenu important de tenter de combler cette lacune.
Le projet SEX-SPECS réunit trois experts internationaux en biologie du développement et cellules souches, en physiologie surrénalienne et en détermination du sexe, dans le but d'identifier les bases moléculaires et cellulaires du dimorphisme sexuel dans la physiologie et la pathogenèse des glandes surrénales. Nos travaux précédents nous ont permis d’identifier des acteurs moléculaires essentiels qui régissent l'homéostasie des tissus surrénaliens.
En étudiant le comportement des cellules souches, nous et d'autres avons montré que le renouvellement cellulaire dans le cortex surrénalien adulte est étonnamment rapide, conditionné en périphérie par la prolifération des progeniteurs capsulaires/sous-capsulaires et en interne par l'apoptose des cellules différenciées à la lisière cortico-medullaire. Nous avons récemment découvert que l'homéostasie tissulaire de la corticosurrénale est influencée par le sexe et que la prolifération est plus active et implique une population additionnelle de cellules souches chez les femelles. De plus, nous avons généré un modèle murin qui reproduit la prévalence femelle observé dans le syndrome de Cushing chez les patients. Nous avons également révélé un rôle potentiel de la signalisation des androgènes dans le dimorphisme sexuel de la maladie.
Le projet SEX-SPECS s'appuie sur ces résultats préliminaires et nous avons défini trois modules de travaux qui permettront d’étudier les mécanismes dépendants du sexe qui contrôlent l'homéostasie tissulaire et influencent l’émergence de la maladie.
1. Nous utiliserons des analyses moléculaires, in vivo et ex vivo pour explorer la dynamique des cellules souches dans le cortex surrénalien et identifier les mécanismes conduisant à la mort cellulaire des cellules stéroïdogènes situées à la limite médullaire. Nous explorerons également les liens potentiels entre l'apoptose, le recrutement des cellules souches et la prolifération.
2. En utilisant des données de séquençage en cellule unique, des modèles d'inversion de sexe et des mutants tissu-spécifiques des récepteurs hormonaux, nous recenserons les différences physiologiques des glandes surrénales entre les mâles et les femelles et identifierons les facteurs génétiques et hormonaux impliqués dans le recrutement des cellules souches et dépendants du sexe.
3. Enfin, nous déterminerons les causes moléculaires de la prévalence sexuelle du phénotype observé dans notre modèle murin du syndrome de Cushing, ce qui pourrait conduire à terme à de nouvelles adaptations des traitements selon le sexe du patient.
Alors que notre projet se concentre sur le cortex surrénalien, il est attendu que certaines de nos observations soient applicables à d'autres organes qui pourraient partager des mécanismes similaires pour leur maintenance homéostatique en fonction du sexe. Ainsi nos études serviront de modèle de l'impact du dimorphisme sexuel en physiopathologie.