EXploration et modulation du récépteur TREM-1 dans la maldie anévrysmale aortique – TETRAAA

L'anévrisme de l'aorte abdominale non syndromique (AAA) est l'une des principales causes de décès cardiovasculaire dans le monde, particulièrement chez les hommes et les femmes âgés de plus de 60 ans et son incidence va augmenter au cours des 30 prochaines années. La physiopathologie de l'AAA est complexe, elle inclut au niveau de la paroi aortique une dégradation de l'élastine et du collagène, une apoptose des cellules musculaires lisses et une accumulation de cellules inflammatoires. De nombreux travaux chez l’homme et l’animal suggèrent que les cellules myéloïdes sont impliquées dans la formation de l'AAA et de ses complications potentiellement mortelles telles que la rupture aortique abdominale. Malheureusement nous ne disposons d’aucun traitement spécifique ciblant la réponse immuno-inflammatoire et permettant de limiter le remodelage inflammatoire excessif de la paroi aortique abdominale chez les patients avec un AAA.
Nous avons émis l'hypothèse que le ciblage d'une voie spécifique impliquée dans l'immunité innée, TREM-1, pourrait être une approche thérapeutique prometteuse de l'AAA. TREM-1, pour Triggering Receptors Expressed on Myeloid cells appartient à une famille de récepteurs exprimés sur les cellules myéloïdes. TREM-1 agit comme un modulateur majeur de la réponse immunitaire innée dans les processus inflammatoires septiques et stériles, régulant la production de cytokines et de chimokines, le trafic cellulaire et le stress oxydatif. À ce jour, aucune étude n'a évalué le rôle de TREM-1 dans l'AAA. Récemment, nous avons généré des données importantes (non publiées) montrant le rôle important de TREM-1 dans la physiopathologie de l'AAA. Dans le cadre de projet, nous souhaitons étudier le rôle de TREM-1 dans la réponse immuno-inflammatoire associée au développement de l'AAA et à ses complications potentiellement mortelles, et tester un nouveau traitement anti-inflammatoire, un peptide inhibiteur des ligands endogènes de TREM-1, appelé LR-12. Nous proposons d'évaluer l'expression/activité de TREM-1 dans le contexte de l'AAA, in vitro et in vivo, en utilisant à la fois une approche pharmacologique (peptide inhibiteur) et des cellules/animaux génétiquement modifiés. Nous étudierons également l'expression de TREM-1 dans les échantillons de tissus humains (Paroi aortique, leucocytes circulants, plasma) et déterminerons la relation entre les taux plasmatiques de la forme soluble (s-TREM-1) et la survenue d’évènements cardiovasculaires dans une cohorte de patients suivis et pris en charge pour un AAA.