Contrôle temporel de l'inflammation par l'autophagie canonique et non canonique pour prévenir la progression de la stéatose hépatique – ECLIPSE

En Europe, 25 millions d’individus sont atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH). La NASH associe stéatose, inflammation, lésions hépatocytaires, fibrose et peut progresser vers la cirrhose, la décompensation de cirrhose et même une dysfonction d’organe et le décès. Il n’y a pas de traitement approuvé pour la NASH et ses complications.
L’inflammation hépatique et systémique, en particulier liée aux monocytes-macrophages, joue un rôle clé dans la progression de stéatose vers la NASH, la cirrhose et ses complications. Les cellules endothéliales du foie pourraient aussi contribuer aux désordres métaboliques et immunologiques de la NASH. Il y a un intérêt croissant à mettre en évidence les mécanismes qui pourraient contrôler l’inflammation durant la NASH ainsi que une/des fenêtres thérapeutiques temporelles optimales dans la progression de la stéatose vers la NASH, la cirrhose et ses complications
En se fondant sur les résultats préliminaires obtenus par les équipes impliquées dans le projet ECLIPSE, nous faisons l’hypothèse que les niveaux d’autophagie canonique et non canonique (phagocytose associée au LC3) varient dans les monocytes et les cellules endothéliales durant la progression de la stéatose vers la NASH, la cirrhose et ses complications et qu’il existe des fenêtres temporelles dans la progression de la maladie du foie au cours desquelles cibler l’autophagie canonique et/ou la phagocytose associée au LC3 pourrait être une stratégie antiinflammatoire prometteuse.
Pour tester cette hypothèse et fournir les moyens d’éclipser dans le futur les difficultés actuelles de gestion des malades avec NASH, cirrhose liée à la NASH et ses complications, nous avons élaboré un projet rassemblant des experts en hépatologie fondamentale et clinique, en biologie cellulaire et en immunologie avec 4 objectifs :
(a) identifier les fenêtres temporelles dans la transition de la stéatose vers la NASH, la cirrhose et ses complications au cours desquelles l’autophagie canonique et la phagocytose associée au LC3 peuvent être ciblées
(b) déterminer les conséquences d’un défaut d’autophagie endothéliale sur la transition depuis la stéatose, vers la NASH, la cirrhose et ses complications
(c) mettre en lumière le rôle de la phagocytose associée au LC3 dans les monocytes-macrophages dans la progression de la NASH et les mécanismes impliqués. Etant donné que les cellules endothéliales du foie ont aussi les propriétés de phagocytose, nous allons aussi tester l’hypothèse selon laquelle la phagocytose associée au LC3 pourrait également jouer un rôle antiinflammatoire dans les cellules endothéliales hépatiques
(d) restaurer l’autophagie canonique et la phagocytose associée au LC3 au cours des fenêtres temporelles identifiées dans l’objectif 1.