Les phosphinositide kinases : nouveaux régulateurs de la biogénèse, de l’intégrité et de la sécrétion des granules plaquettaires – BIOSEC

La sécrétion des granules est une étape clé de nombreuses fonctions des plaquettes sanguines. Notre connaissance sur les acteurs moléculaires mis en jeu lors de différentes étapes de biogénèse, sécrétion ou maintien de l’intégrité des granules plaquettaires restent encore limitée. Ceci entrave notre compréhension (i) sur l'étiologie hémorragique causée par des anomalies quantitatives ou qualitatives de granules plaquettaires et (ii) sur l'impact des défauts granulaires dans les fonctions non hémostatiques/thrombotiques des plaquettes. Ce projet a pour but de mettre en lumière de nouveaux mécanismes impliqués dans différentes étapes de biogénèse, sécrétion ou maintien de l’intégrité des granules plaquettaires, en étudiant le rôle des PI3Ks de classe II, de classe III et PIKfyve et de leur produits/substrats (PI3P et PI(3,5)P2) dans les mégacaryocytes et les plaquettes. Ce projet est divisé en deux axes basés sur nos récentes publications et des résultats préliminaires très encourageants. L’axe 1 focalisera sur la caractérisation des différents pools de PI3P régulés par PI3KC2alpha et Vps34 dans la biogenèse des granules plaquettaires dans les mégacaryocytes et dans la sécrétion plaquettaire. La tâche 2 évaluera le rôle de PIKfyve dans l'intégrité des granules sécrétoires dans les mégacaryocytes et les plaquettes, dans la sécrétion plaquettaire et dans la formation de thrombus. Une des forces de ce projet est de combiner des approches d'imagerie 3D en super-resolution et de biochimie des lipides pour examiner le rôle des lipides et des interactions lipides / protéines dans la dynamique du trafic vésiculaire, du remodelage membranaire et de la biologie des granules dans les mégacaryocytes et les plaquettes. L'achèvement de ce projet permettra d’accroitre nos connaissances quant aux mécanismes régulant la biogénèse, l’intégrité et la sécrétion des granules en identifiant de nouveaux acteurs moléculaires dans les mégacaryocytes et les plaquettes, et en analysant les conséquences de défauts de compartiments intracellulaires sur les fonctions des mégacaryocytes et des plaquettes. Ceci est particulièrement important pour accroître notre compréhension de l'étiologie des défauts granulaires dans les maladies cardiovasculaires et même au delà.