Cycle de vie de nanoparticules chez l’homme: rôle de la sequestration lysosomale – CYCLYS

Nous sommes et serons dans l’avenir de plus en plus exposés à des nanoparticules (NPs) carbonées de type nanotube ou graphène du fait de leur utilisation croissante dans l’industrie et de leur intérêt pour le domaine biomédical. Pourtant on connait mal le devenir dans l’organisme et l’impact sur la santé de ces nanostructures uni- ou bidimensionnelles (1D ou 2D) qui peuvent perdurer à long terme dans nos structures biologiques. Le lysosome est le compartiment intracellulaire où converge la majorité des NPs captés par les cellules et c’est aussi un organite essentiel à la dégradation des matériaux tant endogènes qu’exogènes. L’accumulation et la persistance de NPs dans les lysosomes peuvent être à l’origine de dysfonctionnements lysosomaux : un défaut dans la capacité naturelle du lysosome à dégrader des protéines pourrait par exemple conduire à l’accumulation d’agrégats protéiques observés dans la plupart des maladies neurodégénératives et lysosomales. Actuellement, le lien entre la prise en charge des nanomatériaux par les lysosomes, leur capacité à transformer et dégrader les NPs et le maintien de leurs fonctions biologiques reste à établir avec précision. L’objectif du projet CycLys est de comprendre en quoi les caractéristiques physiques et physicochimiques de NPs à base de carbone – nanotubes et graphènes – et d’analogues 2D, peuvent influencer leur cycle de vie intracellulaire (persistance ou dégradation) et affecter l’homéostasie cellulaire. Le projet vise à mettre en évidence les paramètres (structure, matériaux, taille, fonctionnalisation) et les mécanismes qui gouvernent la biodégradation de NPs 1D et 2D bien caractérisées, ainsi que leur impact toxicologique. Ces interrogations sont essentielles pour l’implémentation industrielle de ces NPs et pour aller au-delà du principe de précaution dans leur utilisation. Notre consortium pluridisciplinaire, qui rassemble des experts en nanophysique, chimie des nanoparticules, microscopie électronique, biologie cellulaire et toxicologie propose une approche intégrée et multi-échelle de cette question, basée sur les découvertes les plus récentes sur la biologie du lysosome et de nouvelles méthodes de microscopie électronique pour caractériser in situ les biotransformations des NPs à l’échelle nanométrique. Nous comparerons le cycle de vie de ces NPs in vivo chez la souris jusqu’à six mois après exposition pulmonaire, in vitro dans des cellules de fibroblastiques ou encore en temps réel dans des milieux mimant l’environnement lysosomal. On cherchera à mettre en évidence les mécanismes d’adaptation du lysosome à l’accumulation des NPs et au besoin de les dégrader, et leurs conséquences sur l’activité lysosomale pour la dégradation protéique, dans des conditions physiologiques ou dans des situations de dysfonctionnement lysosomal (modèle murin de maladie lysosomale, la cystinose). Les paramètres identifiés comme essentiels dans le devenir des NPs et leurs conséquences biologiques devraient contribuer à rationaliser le design des NPs carbonés ou de certains analogues pour une utilisation sans danger à long terme.