Systèmes Hélicoïdaux à base d’urées : Catalyse Asymétrique à Faible Charge de catalyseurs – HCO_for_LLAC

Les approches utilisées pour aborder les différentes taches sont détaillées ci-dessous:

Tache 1 : Conception et Synthèse de Catalyseurs à Base d’Urée :
Cette tache pilotée par le Partenaire 1, concerne la conception, la synthèse et l'optimisation de catalyseurs d’urées repliés en hélice, et inclut une analyse structurale détaillée des catalyseurs préparés. Des modifications variées seront introduites dans la séquence des catalyseurs (liens isostères de l'urée pour modifier les propriétés des NHs au niveau du site catalytique, blocages sélectifs des sites donneurs de liaison hydrogène, taille des oligomères, orientation des chaines latérales) pour moduler la relation séquence-structure-activité catalytique. La caractérisation structurale en utilisant la diffraction des rayons X permet de mesurer finement l'effet des modifications introduites sur le repliement en hélice et sur l'accessibilité et le positionnement relatif des sites catalytiques.

Tache 2: Transformations Moléculaires Asymétriques :
Coordonnée par les Partenaires 1 et 4, cette tache élargit le champ des réactions et des substrats, incluant l'addition de Michael et d'autres réactions plus complexes. Trois catégories principales de réactions avaient été considérées pour tester les catalyseurs foldamères d’urée : (i) des réactions d'addition de C-nucléophiles sur des composés carbonylés (aldéhydes et cétones), imines, et oléfines pauvres en électrons, (ii) des réactions de cycloaddition, et des (iii) des réactions de couplage avec des substrats halogénés. Cette tache visait également à explorer le potentiel des foldamères sur support solide comme catalyseurs hétérogènes réutilisables en flux continu, en s’appuyant sur des résultats antérieurs montrant que les oligourées conservent leur structure repliée sur le support.

Tache 3 : Polymérisation Organocatalytique Enantiosélective : Sous la responsabilité du Partenaire 2, cette tâche consiste à tester des foldamères pour la polymérisation asymétrique du méthacrylate de méthyle (MMA) et du D,L-lactide (LA). L'objectif est de transmettre la chiralité du catalyseur à base d'urée au squelette polymère, aboutissant à des PMMA syndiotactiques et PLA chiraux sans métal. Les propriétés physico-chimiques des polymères et les aspects mécanistiques seront analysés pour optimiser l'effet des foldamères.

4) Études Mécanistiques :
Coordonnée par le Partenaire 3, cette tache vise à étudier les mécanismes catalytiques des oligourées en utilisant des analyses structurales, des études cinétiques et des calculs DFT. L’analyse des Orbitales de Liaison Naturelles (NBO) fournira des informations sur la nature électronique du site catalytique, et des profils de réaction complets seront établis pour identifier les états de transition et concevoir des catalyseurs plus efficaces et sélectifs.

Ce projet ANR a bénéficié de l'excellente complémentarité et de l'engagement des partenaires impliqués. Dans le cadre de la tâche 1, Le partenaire 1 a conçu et préparé une chimiothèque de nouveaux foldamères afin d'étudier précisément la relation séquence/structure/propriétés catalytique et de générer de la diversité moléculaire pour explorer de nouvelles transformations en catalyse. Plusieurs éléments caractéristiques du catalyseur de référence (oligourée 1 dans JACS 2017) ont été modifiés comme la nature du groupe terminal électroattracteur, le site d’interaction, la séquence (nature et position des chaines latérales à la surface de l’hélice), et la longueur des chaines principales. A ce jour, une vingtaine de séquences ont été préparées par synthèse en solution (travail réalisé en partie dans le cadre d’une thèse internationale avec l’Université du Pays Basque (UPV/EHU) financée par l’Idex Bordeaux, en co-direction avec le partenaire 4). Des données structurales par diffraction des Rayons X ont été obtenues pour un ensemble représentatif de ces catalyseurs, générant des informations très précises sur les modulations du site catalytique réalisées. L’évaluation de ces séquences dans le cadre de la Tache 2 sur la réaction de référence (addition de Michael de composés 1,3 dicarbonylés sur des nitrooléfines et réactions en cascade) a permis de montrer que la séquence 1 reste la plus performante en termes de conversion et de contrôle énantiomérique. En revanche, l'exploration d'autres réactions en modifiant l'électrophile ou le nucléophile (comme par exemple une réaction de type Mannich avec des ketimines dérivés d'isatine) nous a permis d'identifier des catalyseurs plus efficace au sein de la chimiothèque. Cette étude détaillée de relation structure-activité catalytique fera prochainement l’objet de la soumission d’un article actuellement en cours de rédaction. La partie du projet menée par le partenaire 2 (thèse de M. Zaky au LCPO financée sur ce projet ANR) dans le cadre de la Tache 3 visait à étudier le transfert de chiralité d’organocatalyseurs de type urées et thiourées au squelette polymère, via des réactions stéréosélectives. Les efforts ont surtout porté sur la polymérisation par ouverture de cycle du rac-lactide. Nous avons obtenu d'excellents résultats en utilisant une « superbase » organique de type phosphazène associée aux catalyseurs (thio)urées. Ces travaux ont fait l'objet de trois publications. La dernière partie du projet était dédiée à l'utilisation de la chimie théorique pour essayer de rationaliser le mode d'action des catalyseurs. Ces travaux (thèse de M. Toledo Gonzales à l'IPREM financée sur ce projet ANR) ont permis de comprendre comment les espèces nucléophiles et électrophiles interagissent avec les deux sites catalytiques du foldamère et comment cette interaction peut conduire à l'excellent contrôle énantiomérique observé. Une partie de ces travaux de chimie théorique a été publiée dans J. Org. Chem..

Plusieurs suites sont envisagées pour poursuivre les travaux réalisés dans le cadre de HCO_for_LLAC et de nouvelles pistes de financement ont été explorées. Les objectifs que nous souhaitons poursuivre dans la continuité de ce projet ANR sont les suivants :

(i) Etendre le criblage des catalyseurs à d'autres réactions comme la catalyse par liaison d'anions.

(ii) Avancer sur la catalyse supportée afin de pouvoir réutiliser le catalyseur. Il s'agira de greffer plusieurs catalyseurs parmi les plus prometteurs sur supports solides et de les utiliser dans plusieurs des réactions développées en solution.

(iii) Elargir le crible des foldamères pour la polymérisation du rac-lactide avec notamment l'exploration de nouvelles stratégies à base de nouvelles hélices foldamères pour catalyser la formation de stéréocomplexes de PLA, dont les propriétés augmentées sont recherchées.

(iv) Etendre l'approche utilisée en chimie théorique pour étudier la réactivité des catalyseurs à d'autres foldamères et à d'autres réactions.

De nouveaux financements ont été obtenus par les membres du consortium pour assurer la continuité de ce projet et le développement de ces nouveaux objectifs :

- Un financement régional a permis d'assurer la prolongation de Yaidel TOLEDO GONZÁLEZ pour 12 mois après l'obtention de sa thèse pour finaliser les études en chimie théoriques en cours : Post-doc à l’IPREM (partenaire 3) avec l'objectif d'étendre l'approche à différents catalyseurs et réactions développées par le partenaire 1.

- Dans le cadre du Grand Programme de Recherche (GPR) de l'Université de Bordeaux intitulé ‘Post-pétroleum Materials« et de la collaboration entre les partenaires 1 & 2, le financement d'un chercheur post-doctoral en catalyse macromoléculaire a été obtenu pour permettre l'évaluation des nouveaux foldamères pour la polymérisation du rac-lactide.

- Un financement de deux chercheurs post-doctoraux (2 x 36 mois) a été obtenu par le partenaire 1 en collaboration avec le partenaire 4 dans le cadre du programme ADAGIO (Advanced ManufacturIng Research Fellowship Programme in the Basque – New Aquitaine Region) MSCA COFUND (entre l'University of the Basque Country (UPV/EHU) et l'Université de Bordeaux (UBx).

Les travaux réalisés pendant la durée du projet HCO_for_LLAC ont donné lieu à la publication de 6 articles dans des revues internationales à comité de lecture dans lesquelles l’aide de l’ANR (ANR- 18-CE07-0018) est spécifiquement mentionnée. Plusieurs autres articles sont en préparation ou en cours de rédaction pour une soumission en 2025 et 2026. Une partie de ces travaux a été présentée lors de conférences internationales invitées par les membres du consortium. Enfin, trois thèses de doctorat ont été soutenues (sous la direction des partenaires 1 à 4, respectivement), dont deux ont financées par ce programme ANR et une thèse internationale entre les partenaires 1-4 financé par l'Université de Bordeaux.

L’organocatalyse s’inscrit dans un contexte de chimie durable (absence de métaux, possibilité de séparation et de recyclage du catalyseur…) répondant aux enjeux et problèmes sociétaux actuels (Défi 3, CS07 de l’ANR). Malgré des avancées spectaculaires dans le développement et l’optimisation d’organocatalyseurs, le concept d’organocatalyse soufre de certaines limitations et en particulier du besoin de charges catalytiques élevées. Ce projet PRC qui associe trois laboratoires académiques en France et un laboratoire espagnol tous très complémentaires vise à développer des systèmes catalytiques originaux utilisant l’environnement chiral d’hélices oligourées pour catalyser des transformations moléculaires et des réactions de polymérisation dans leur version asymétrique à (très) basse charge de catalyseur. Une attention tout particulière sera portée au mode d’action de ces systèmes catalytiques afin d’optimiser leur performance sur une gamme de substrats et de réactions plus étendue.