Diabète maternel et vulnérabilité neuropsychiatrique chez la descendance : rôle de la méthylation de l’ADN – MADAM

Les co-morbidités associées au diabète représentent un fardeau sur le plan humain et financier. Parmi les co-morbidités les troubles psychiatriques tels que la dépression sont particulièrement invalidant. Le diabète de type 2 (DT2) est associé à un risque accru de développer des troubles dépressifs, et inversement la dépression constitue un facteur de risque au DT2. Des données convergentes révèlent combien la dépression et le T2D partagent des processus physiopathologiques communs. En ce sens, les recherches actuelles visent non seulement à développer des traitements adaptés pour réduire les symptômes du diabète et de la dépression ; mais également à mieux comprendre les mécanismes sous-tendant cette co-morbidité.
Au cours des dernières décennies, des preuves se sont accumulées mettant en avant le rôle de deux systèmes inter-reliés dans la physiopathologie du diabète et de la dépression: les processus inflammatoires et les dérèglements de l’axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien (HPA). Les mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation de l’ADN expliquent comment l’organisme intègre l’environnement et se prédispose à certaines pathologies. Pour le diabète, comme pour la dépression certains loci des pathologies sont régulés épigénétiquement ; de plus des données expérimentales suggèrent la possibilité d’une transmission inter-générationnelle d’un épigénome vulnérable. Les modèles actuels de DT2 sont pour la plupart des modèles d’obesité génétique ou induit par des régimes hyper-gras qui de reflète pas le contexte clinique du DT2 humain. En effet, le DT2 n’est pas associé à l’obésité de façon systématique, de plus le DT2 est de plus en plus diagnostiqué chez le jeune. Cette augmentation de la prévalence du DT2 dans des populations jeune, est de ce fait associée à une augmentation des cas de DT2 chez des femmes en âge de procréer. Cette augmentation met exergue un sérieux problème de santé publique : l’impact d’une exposition précoce (in utero) à un environnement maternel diabétique sur le cerveau en développement, en particulier dans un contexte d’augmentation alarmante du DT2 sur des populations pédiatriques au cours des dernières années.
Le projet MADAM vise à explorer les mécanismes sous-tendant le lien entre DT2 et dépression en utilisant un modèle expérimental unique de diabète de type 2 non obèse chez le rat Goto-­Kakizaki (GK). Notre projet repose sur les expertises extrêmement complémentaires des 3 partenaires (diabète ; neurobiologie du comportement ; épigénétique) qui permettront d’explorer l’hyppothèse d’un lien entre diabète et vulnérabilité neuropsychiatrique via des processus épigénétiques. Ce modèle implique à la fois des composantes génétiques et épigénétiques, nos études préliminaires montrent qu’il est associé à de sévères altérations émotionnelles. Nous utiliserons des stratégies de transfert d’embryons et d’adoptions croisées afin d’identifier le rôle des facteurs épigénétiques périnataux dans l’émergence du phénotype anxio-dépressif dans le modèle GK. Nous déterminerons aussi la temporalité de la mise en place du phénotype anxio-dépressif en fonction du développement du diabète. Enfin, par des stratégies interventionnelles ciblant les dysfonctions de l’axe HPA, nous testerons la réversibilité du phénotype émotionnel. En conclusion la réalisation de ce projet permettra de mieux comprendre le rôle des processus épigénétiques dans la vulnérabilité au diabète et à la dépression.