DS04 - Vie, santé et bien-être

Microbiote intestinal dans l’enfance et expositions environnementales maternelles – GUMME

Effets des perturbateurs endocriniens sur le microbiote intestinal de l’enfant : l’axe de communication entre l’intestin et le cerveau

L’objectif général du projet GUMME est de contribuer à la compréhension des liens entre l’exposition précoce aux PE (PFC, phénols, phtalates) le microbiote intestinal et le neurodéveloppement jusqu’à 3 ans

Explorer les liens entre perturbateurs endocriniens, microbiote intestinal et neurodéveloppement

Les objectifs spécifiques sont : <br />1. De fournir une description du microbiote intestinal et de son évolution dans les 3 premières années de vie dans de vastes cohortes de la population générale ; <br />2. Etiologie : a. De confirmer un effet de PFC sur le microbiote intestinal (analyse confirmatoire) b. de décrire une influence possible de l’exposition aux phénols et phtalates sur le microbiote intestinal dans l’enfance (analyse exploratoire) ; c. de décrire l’effet des substances chimiques identifiées dans les étapes 2a et b sur des cultures in vitro des espèces du microbiote intestinal touchées. <br />3. De caractériser le lien entre le microbiote infantile et le neurodéveloppement : a. De décrire les liens possibles entre la composition et les fonctions exprimées dans le microbiote intestinal précoce et le neurodéveloppement ; b. En fonction des résultats précédents, de réaliser une analyse de médiation quantifiant la part de l’effet éventuel de PE sur le neurodéveloppement influencée par les variations du microbiote intestinal

Nous nous appuierons sur deux cohortes en population générale bien caractérisées de France (cohorte couple-enfants SEPAGES, >400 familles) et Norvège (cohorte mère-enfants NoMIC, 328 enfants) ainsi que sur une expérimentation in-vitro. Dans les cohortes, des échantillons fécaux ont été recueillis depuis la naissance jusqu’à 3 ans, la composition du microbiote sera estimée par séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S.
La cohorte SEPAGES sera utilisée comme réplication pour confirmer un effet de composés perfluorés sur le microbiote intestinal récemment observés dans la cohorte NoMIC, et une expérimentation in-vitro sera mise en œuvre pour confirmer le rôle de PE spécifiques sur les composantes du microbiote identifiées comme altérées dans les cohortes épidémiologiques. Dans la cohorte SEPAGES, l’approche de pooling intra-sujet des échantillons biologiques permettra une caractérisation précise des niveaux pré- et postnataux de deux autres familles de PE dont l’exposition est très fréquente (les phénols, dont 4 bisphénols et le triclosan, et des phtalates, dont le DINCH) et permettra une analyse exploratoire de leurs effets sur le microbiote intestinal.

A la date de rédaction de ce rapport, la validité de notre approche de pooling intra-sujet des échantillons urinaires a été réalisée, et le recueil des prélèvements biologiques a été finalisé, avec une excellente compliance aux prélèvements répétées par les femmes enceintes (42 échantillons urinaires par femme en moyenne). Les dosages des deux premières familles de perturbateurs endocriniens (phénols et phtalates) ont été réalisés et indiquent une proportion élevée de substances détectables chez la mère et l’enfant, sauf pour le bisphénol S et le butyl-parabène. Les examens et questionnaires visant à caractériser le neurodéveloppement de l’enfant à deux et trois ans sont en cours. La caractérisation du microbiote de l’enfant est en cours

Le projet GUMME contribuera à l’entrée du microbiote dans la recherche sur l’origine fœtale des maladies. Il permettra un suivi prospectif du développement du microbiote intestinal dans les 3 premières années de vie, et l’étude de ses relations avec des PE très fréquents et le neurodéveloppement

Une première publication scientifique a validé l’approche consistant à recueillir plusieurs échantillons d’urine par sujet pour caractériser avec davantage de précision l’exposition aux perturbateurs endocriniens non persistants (les phénols et phtalates) considérés dans cette étude.

Le microbiote intestinal peut être vu comme un organe externe composé de plus de mille espèces de bactéries et champignons, à l’interface entre l’organisme et l’environnement, avec plusieurs fonctions. Il dialogue avec le système nerveux central, ce qui est à la base du concept d’axe intestin-cerveau (ou gut-brain axis). Il affecte le métabolisme de xénobiotiques. Sa sensibilité aux perturbateurs endocriniens (PE), dont plusieurs pourraient entraîner des troubles du système nerveux central, a été peu étudiée, mais des résultats suggèrent un effet possible de composés perfluorés (PFC) sur la diversité alpha du microbiote intestinal, et une étude toxicologique a rapporté un impact de phénols (dont le triclosan, un neurotoxique suspecté) et de phtalates. Ces questions méritent d’être considérées dans les premières années de vie, quand le neurodéveloppement et le développement du microbiote intestinal ont lieu.
L’objectif général du projet GUMME est de contribuer à la compréhension des liens entre l’exposition précoce aux PE (PFC, phénols, phtalates) le microbiote intestinal et le neurodéveloppement jusqu’à 3 ans. Les objectifs spécifiques sont :
1) De fournir une description du microbiote intestinal et de son évolution dans les 3 premières années de vie dans de vastes cohortes de la population générale ;
2) Etiologie : a. De confirmer un effet de PFC sur le microbiote intestinal (analyse confirmatoire) b. de décrire une influence possible de l’exposition aux phénols et phtalates sur le microbiote intestinal dans l’enfance (analyse exploratoire) ; c. de décrire l’effet des substances chimiques identifiées dans les étapes 2a et b sur des cultures in vitro des espèces du microbiote intestinal touchées.
3) Lien entre le microbiote infantile et le neurodéveloppement : a. De décrire les liens possibles entre la composition et les fonctions exprimées dans le microbiote intestinal précoce et le neurodéveloppement ; b. En fonction des résultats précédents, de réaliser une analyse de médiation quantifiant la part de l’effet éventuel de PE sur le neurodéveloppement influencée par les variations du microbiote intestinal.
Nous nous appuierons sur deux cohortes en population générale bien caractérisées de France (cohorte couple-enfants SEPAGES, >400 familles) et Norvège (cohorte mère-enfants NoMIC, 328 enfants) ainsi que sur une expérimentation in-vitro. Dans les cohortes, des échantillons fécaux ont été recueillis depuis la naissance jusqu’à 3 ans, la composition du microbiote sera estimée par séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S.
La cohorte SEPAGES sera utilisée comme réplication pour confirmer un effet de composés perfluorés sur le microbiote intestinal récemment observés dans la cohorte NoMIC, et une expérimentation in-vitro sera mise en œuvre pour confirmer le rôle de PE spécifiques sur les composantes du microbiote identifiées comme altérées dans les cohortes épidémiologiques. Dans la cohorte SEPAGES, l’approche de pooling intra-sujet des échantillons biologiques permettra une caractérisation précise des niveaux pré- et postnataux de deux autres familles de PE dont l’exposition est très fréquente (les phénols, dont 4 bisphénols et le triclosan, et des phtalates, dont le DINCH) et permettra une analyse exploratoire de leurs effets sur le microbiote intestinal. Les liens entre le microbiote intestinal et le neurodéveloppement sera étudié à partir d’approches ciblées et non-ciblées adaptées aux données de haute dimension. Enfin, ces résultats seront combinés dans une analyse de médiation qui quantifiera quelle proportion de l’effet éventuel des PE considérés sur le neurodéveloppement est expliquée par des modifications du microbiote.
Le projet GUMME contribuera à l’entrée du microbiote dans la recherche sur l’origine fœtale des maladies. Il permettra un suivi prospectif du développement du microbiote intestinal dans les 3 premières années de vie, et l’étude de ses relations avec des PE très fréquents et le neurodéveloppement.

Coordinateur du projet

Monsieur Rémy Slama (IAB - Institute for Advanced Biosciences, CR UGA / Inserm / CNRS)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Contaminants, Diet and Microbiota - Exposure and Epidemiology
MICALIS Institut MICALIS (Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé)
IAB - Inserm U1209 IAB - Institute for Advanced Biosciences, CR UGA / Inserm / CNRS

Aide de l'ANR 428 893 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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