Sondes mitochondriales et dispositifs de génération d’aérosols pour l’étude du stress oxydant et des dysfonctionnements cardiométaboliques induits par l’inhalation de faibles niveaux de particules ultrafines de pesticides chez l’animal – MITODIAPM

De nombreuses études ont montré un lien entre pics de pollution atmosphérique et mortalité chez l’homme en favorisant les maladies cardiovasculaires et pulmonaires. Si les multiples conséquences d’une intoxication aigüe due aux pesticides, particules de carbone ou dérivés métalliques sont bien connues, les effets plus subtils à long terme causés par la pollution atmosphérique sont plus difficiles à évaluer. Des études épidémiologiques récentes suggèrent un lien possible entre l’exposition aux pesticides et le diabète de type 2. Ainsi, l’ingestion d’aliments contaminés par des pesticides est associée à une mauvaise régulation du glucose, une perturbation endocrinienne et à l’obésité. Cependant, concernant les pesticides contenus dans des aérosols de particules aériennes, le manque de modèles expérimentaux fiables ne permet pas de conclure quant au lien entre l’inhalation passive de ces faibles taux de pesticides et l’incidence de la résistance à l'insuline et de la progression du diabète.
Les particules ultrafines de diamètre inférieur à 2,5 µm, sont des constituants très actifs des atmosphères urbaines, pratiquement non éliminables. Elles sont responsables de nombreuses pathologies (inflammation, dysfonctionnement endothélial et mitochondrial, troubles cardiaques) car leur taille permet une pénétration profonde dans les bronches. Au niveau moléculaire, elles favorisent les dommages induits par le stress oxydant, provoquant génotoxicité et oxydation des protéines. Les particules volatiles, lipophiles et les cations métalliques s'accumulent dans la mitochondrie et déclenchent des cycles redox nocifs pour le système cardiorespiratoire. Depuis 20 ans, notre laboratoire participe à l'étude des divers aspects des effets pathophysiologiques du stress oxydant in vivo, depuis la conception de sondes moléculaires spécifiques et de procédures analytiques, à leur utilisation dans des études in vivo et des essais cliniques.
Dans le cadre de MITODIAPM, à l’interface de la chimie, biologie, environnement et santé, Sophie Thétiot-Laurent développera un nouvel axe en créant un groupe au sein de l’ICR-SMBSO, avec la collaboration des membres de l’équipe. Ensemble, ils étudieront les effets chroniques de faibles niveaux d’aérosols de pesticides sur le dysfonctionnement mitochondrial et cardiaque, le stress oxydant, et les troubles métaboliques (insuline, glucose, lipides...) et inflammatoires chez l’animal. Ce projet sera centré sur:
i) un dispositif unique d'exposition, récemment développé par le laboratoire, adapté au modèle animal et capable de générer des aérosols de particules (= 1 µm) de concentrations contrôlées. Il permet une exposition à des atmosphères réalistes de polluants (1-20 ng/m3).
ii) la RPE à basse fréquence (bande-L). La combinaison de cette spectroscopie, présente à l’ICR-SMBSO, et d’une série de nouvelles sondes vectorisées définira un nouvel axe dédié au contrôle du statut redox et des changements de pH in vivo.
Pour résumer, de nouvelles sondes mitochondriales seront conçues et appliquées pour évaluer le stress oxydant par RPE, en parallèle d’études métaboliques et hémodynamiques. Le programme de ce projet en 2 ans s’articulera ainsi:
1-design (ciblage subcellulaire, ajustement du pKa, faible toxicité), synthèse et application (passage in vitro - in vivo) de sondes présentant des signatures spectroscopiques spécifiques pour étudier le dysfonctionnement mitochondrial induit par la pollution in vivo,
2-exposition chronique de groupes de rats et souris (C57/BL6J) à des atmosphères contrôlées (taille, composition et concentration) de pesticides représentatifs (2 h/j, 1-6 mois),
3-recherche chez l’animal d’un impact mesurable de l’inhalation de pesticides sur l’évolution des symptômes et caractéristiques pathologiques des troubles cardiométaboliques et inflammatoires. Cette étape inclura de nouvelles techniques analytiques et sondes moléculaires pour étudier le stress oxydant et l’inflammation systémique en temps réel.