Caractérisations moléculaires et cellulaires de voies de signalisation de la douleur: contrôle de la douleur dans l'ulcère de buruli comme source d'inspiration pour la conception rationnelle de nouveaux analgésiques puissants – AT2R-TRAAK-BIOANALGESICS

La compréhension de la douleur, et son soulagement, représentent des défis scientifiques et médicaux majeurs, avec l’arsenal d’analgésiques disponible largement insuffisant. Notamment pour remédier à cette situation un intérêt marqué a été observé récemment pour les solutions analgésiques élaborées par "mère nature" ("Results in Analgesia-Darwin 1, Pharma 0" N. Engl. J. Med., 2013). Notre projet est bâti sur un tel système naturel identifié par les membres de notre consortium (Marion et al. Cell; 2014), avec l'élucidation du caractère indolore de la maladie ulcère de Buruli. Dans cette maladie les lésions cutanées sévères provoquées par Mycobacterium ulcerans ne sont pas douloureuses. L'absence de douleur était attribuée à la destruction de nerfs, provoquée par la toxine mycolactone secrétée par la bactérie. Nous avons montré que tel n'est pas le cas, mais que la mycolactone agit plutôt en tant qu'analgésique, sa liaison au récepteur à l'angiotensine de type II déclenchant une hyperpolarisation cellulaire, par activation de canaux potassiques du type TRAAK.
Le but du projet est le développement de nouveaux analgésiques puissants, en se basant sur l'élucidation du modèle AT2R-TRAAK. Le projet met en œuvre un vaste spectre d'approches, depuis les caractérisations moléculaires et cellulaires détaillées, jusqu'à des explorations extensives en termes de criblages de composés naturels, et enfin des essais in vivo sur des modèles de douleur. Le projet se caractérise par plusieurs points forts prometteurs, ainsi que par la garantie d'un filet de sécurité concernant les risques inhérents à de telles approches:
1) Il apparaît que l'effet de la mycolactone est à longue durée, ce qui peut représenter un avantage décisif par rapport à d'autres composés comme la morphine, pour laquelle la courte durée d'action représente un handicap sévère.
2) Le système étudié s'avère significativement plus complexe que d'autres modèles d'analgésie bioinspirés (par exemple les toxines de scorpion agissant directement au niveau de canaux ioniques), rendant l'étude plus difficile, mais offrant par là-même autant de leviers d'actions pour interférer avec le système.
3) Dans différentes médecines traditionnelles visant le soulagement de la douleur, il apparaît que le composé actif appartient à la famille générique des lactones. Cette observation conduit alors naturellement à chercher d'autres composés actifs sur le système AT2R-TRAAK, avec un criblage extensif de composés lactones.
4) La démarche scientifique adoptée fournit des filets de sécurité par rapport aux visées médicales, avec les résultats escomptés pour les récepteurs AT2R et les canaux TRAAK, mal caractérisés, présentant un intérêt propre du fait de leurs importances physiologiques.
Dans ce contexte, le projet s'articule autour de 4 axes:
1) Elucidations des voies de signalisation: Au niveau de TRAAK l'étude permettra l'identification des mécanismes responsables de l'inhibition de la désensibilisation du canal, pouvant rendre compte de la longue durée de l'effet de la mycolactone. Nous nous efforcerons d'identifier le(s) domaine(s) de TRAAK spécifiquement impliqués dans l'analgésie induite par les interactions (myco)lactones/ AT2R. Nous caractériserons l'organisation spatiale, au niveau membranaire, assemblant les différents partenaires impliqués dans la transduction du signal.
2) Focus sur la pharmacologie de AT2R: L'analyse détaillée des ligands capables de se lier à AT2R, activant les canaux TRAAK, permettra une caractérisation fine des domaines des récepteurs AT2R impliqués dans l'analgésie médiée par les (myco)lactones.
3) Recherches exploratoires par criblages: Nous implémenterons un criblage à haut contenu de librairies chimiques, concernant les lactones naturelles ainsi que leurs dérivés.
4) Tests in vivo: Les effets analgésiques des composés les plus prometteurs issus des explorations ci-dessus seront testés dans des modèles de douleur in vivo.