Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF) et maladies apparentées : des bases moléculaires et cellulaires à la mise au point de tests diagnostiques – FMFgeneToDiag

La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est la maladie autoinflammatoire systémique héréditaire la plus fréquente, classiquement transmise selon un mode autosomique récessif. Cette maladie, particulièrement fréquente dans les populations méditerranéennes du Moyen-Orient, est aussi décrite dans plusieurs autres populations. Compte tenu de l’absence de signe pathognomonique de la maladie (cliniques ou biochimiques), le diagnostic de FMF a été pendant longtemps un diagnostic d’exclusion reposant sur des critères cliniques. Il est cependant capital d’établir un diagnostic de certitude car (i) la symptomatologie peut mimer d’autres affections —péritonite infectieuse aiguë, appendicite, cholécystite, ou arthrite infectieuse— conduisant à des investigations invasive inutiles, (ii) un traitement médicamenteux efficace est disponible : il s’agit de la colchicine qui réduit la fréquence et la sévérité des crises inflammatoires, et (iii) la plus sévère complication de la FMF est l’amylose, essentiellement rénale, qui, en l’absence d’une administration quotidienne et à vie de colchicine, se développe progressivement jusqu’à l’insuffisance rénale terminale. La découverte de mutations bi-alléliques du gène MEFV (codant la Pyrine, un récepteur de l'inflammasome) chez les patients FMF a apporté le premier critère objectif de diagnostic, l'inflammasome Pyrine étant une plateforme de l'immunité innée dont l'activation conduit à l'activation de caspase-1, au relargage de cytokines inflammatoires dont l'interleukine-1ß et à une mort cellulaire inflammatoire (pyroptose). Cependant, malgré la découverte de ce gène, le diagnostic formel de FMF soulève de sérieux problèmes pour les raisons suivantes : De nombreux variants de MEFV ont été décrits chez l'homme. Pour la quasi-totalité d’entre eux (variants faux-sens), leur pertinence clinique, leur valeur diagnostique et leur impact fonctionnel sur les réponses de l'inflammasome Pyrine sont inconnus. De plus, pour ~ 30% des patients avec un diagnostic clinique de FMF, seul un allèle MEFV muté est identifié, et chez ~ 10% des patients, aucune mutation MEFV n’est identifiée. Même pour les patients présentant des variants bi-alléliques de MEFV considérés comme pathogènes, la confirmation génétique du diagnostic clinique est une étape qui peut être longue. Une meilleure compréhension des bases génétiques et immunologiques de la FMF et des maladies apparentées "FMF-like" (symptômes cliniques de FMF associés à un ou aucun variant de séquence de MEFV) est requise. De plus, un test diagnostique rapide et potentiellement plus discriminant que la génétique serait d'un grand intérêt pour confirmer ou infirmer rapidement le diagnostic clinique et éviter une errance diagnostique. Notre consortium multidisciplinaire combine une expertise unique dans la prise en charge de ces patients (Centre de référence –CRMR- de la fièvre méditerranéenne familiale), et dans le champ de l’autoinflammation en génétique humaine, biologie moléculaire et cellulaire, et analyses sur cellules uniques. Grâce à des approches synergiques d’origine clinique et expérimentale, nous proposons de :1) Déterminer les conséquences fonctionnelles des variants de MEFV sur l'inflammasome Pyrine, 2) Combiner des approches génétiques et fonctionnelles en cellule unique pour rechercher de potentielles mutations somatiques de MEFV, 3) Identifier et caractériser des nouveaux gènes mutés chez les patients souffrant d’une maladie "FMF-like", et 4) Développer un nouveau test diagnostique fonctionnel rapide basé sur la mesure de l'activation de l'inflammasome Pyrine. Ce projet devrait conduire à une meilleure compréhension de la cascade de signalisation de l'inflammasome Pyrine, de ses dysfonctionnements et des corrélations génotype-phénotype dans la FMF et les maladies "FMF-like". De plus, ce projet devrait conduire au développement d'un test diagnostique fonctionnel rapide pour la FMF avec un bénéfice certain pour le patient et le système de soins.