Contrôle optique de la fonction synaptique via les molécules d'adhésion – SyntheSyn

L’assemblage des milliards de synapses permettant la communication entre différents types de neurones est un élément clé du développement du cerveau. Les molécules d'adhérence neuronales, y compris les neurexines (NRXs) pré-synaptiques et les neuroligines (NLGs) post-synaptiques jouent un rôle important dans les processus de synaptogénèse. Par exemple, des mutations génétiques de certaines isoformes des NRXs et NLGs chez l'homme sont associées à des troubles du spectre autistique, ce qui démontre un rôle crucial de ces protéines dans le maintien d'un équilibre normal entre les transmissions synaptiques excitatrice et inhibitrice. Dans ce contexte, le groupe d'O. Thoumine (Bordeaux) a démontré que la phosphorylation d’un résidu tyrosine unique chez la NLG1 conduit à un déséquilibre dans l'assemblage des synapses excitatrices versus inhibitrices. Cependant, la tyrosine kinase impliquée dans cette voie de signalisation reste à identifier.
En outre, un concept important qui a émergé des progrès récents de l'imagerie de super-résolution est que les protéines synaptiques ne sont pas réparties de façon homogène dans la membrane, mais forment des petits agrégats favorisés par l'oligomérisation latérale des protéines d’adhésion et leurs interactions avec des molécules d'échafaudage intracellulaires. L'équipe d’O. Thoumine a récemment caractérisé l'organisation à l'échelle nanométrique de la NRX1ß pré-synaptique et de ses partenaires post-synaptiques NLG1 et LRRTM2, qui forment des sous-domaines de l’ordre de 100 nm. Cependant, la fonction spécifique de ces nanodomaines est à présent complètement inconnue.
Enfin, les méthodes optogénétiques ont également fait d'énormes progrès ces dernières années, permettant en particulier un contrôle fin des interactions protéine-protéine-protéine via la lumière, y compris la dimérisation (à travers les domaines LOV), la dissociation (domaines CBL), l'association et l'oligomérisation (complexe CIB1-CRY2). Le groupe de H. Janovjak (Vienne) est devenu un pionnier dans ce domaine, notamment grâce à l'ingénierie des récepteurs tyrosine kinase (optoFGFR) qui peuvent être allumés et éteints par de la lumière à différentes longueurs d'onde.
Dans ce projet ambitieux, nous voulons contrôler l'organisation et la fonction synaptiques par la régulation optogénétique de l'oligomérisation et de la signalisation des protéines d'adhésion NRXs et NLGs. O. Thoumine est un spécialiste des protéines d'adhésion neuronales, avec une expertise en imagerie de molécules uniques, en simulations numériques du trafic des protéines membranaires, et en électrophysiologie. H. Janovjak explore des principes de biologie synthétiques pour la compréhension et la manipulation de la physiologie animale. Son groupe a établi de nouvelles méthodes optogénétiques pour contrôler la signalisation et le comportement cellulaire. Nous pensons que ce partenariat représente la combinaison idéale pour atteindre une description dynamique et quantitative du recrutement des protéines d'adhésion aux synapses, ainsi qu’une régulation du développement et de la fonction synaptique par la lumière.
Ce projet interdisciplinaire comprend trois tâches indépendantes, du contrôle des interactions moléculaires à la physiologie synaptique:
1. ÉTABLISSEMENT D’UNE PLATE-FORME POUR LE CONTRÔLE EN TEMPS RÉEL DES INTERACTIONS PROTÉIQUES DANS DES NEURONES VIA LA LUMIÈRE
2. IMPACT DE L'OLIGOMÉRISATION DES PROTÉINES D’ADHESION SUR LA PHYSIOLOGIE SYNAPTIQUE
3. IMPACT DE LA PHOSPHORYLATION TYROSINE DE LA NEUROLIGINE SUR LA DIFFÉRENCIATION SYNAPTIQUE
Ensemble, ces approches fourniront une vue puissante de l'organisation dynamique et de la fonction des composants d'adhérence synaptiques et permettront d’élucider un nouveau mécanisme par lequel la phosphorylation tyrosine de la NLG contrôle l'équilibre excitation/inhibition, un paramètre crucial de la fonction cérébrale dans des situations physiopathologiques comme l'autisme, le retard mental, et la schizophrénie.