Douleur articulaire chronique : vers de nouvelles cibles moléculaires. – JOINT-PAIN

La douleur articulaire chronique est un problème de santé publique. Un récent sondage Inserm révèle que 93% des Français ont déjà souffert de douleurs articulaires, et que la moitié des sondés en souffrent au moment de l'enquête. Malgré cela, la douleur articulaire reste mal soulagée par les analgésiques actuels, ce qui est dû à un manque de compréhension de la physiopathologie associée. Nos données préliminaires suggèrent un rôle des ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) dans ces douleurs et nous cherchons maintenant à comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels ces canaux contribuent à la douleur articulaire chronique tout au long du neuraxe dans lequel chemine le message douloureux.
La force de notre projet est de combiner l'analyse d'échantillons humains, i.e., des lipides identifiés chez les patients ayant des troubles articulaires douloureux et qui activent les ASIC, avec des études neurophysiologiques chez les rongeurs pour comprendre la physiopathologie de la douleur articulaire. Ce projet repose sur les expertises complémentaires de 4 équipes comprenant des rhumatologues, des lipidomistes, des spécialistes des canaux ioniques et de la douleur, afin de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre la douleur articulaire chronique.
Notre projet de recherche est organisé en 4 tâches qui visent à répondre aux objectifs suivants:
TÂCHE-1: Quels sont les profils lipidiques des liquides synoviaux humains de patients souffrant de différentes pathologies articulaires et, comment ces lipides sont-ils liés à la douleur et à l'activation des canaux ASIC ?
=> Analyse lipidique des liquides synoviaux de patients ayant des douleurs articulaires; Electrophysiologie in vitro sur les canaux ASIC humains.
TÂCHE-2: Les lipides identifiés chez les patients, et qui activent des canaux ASIC, peuvent-ils générer des douleurs chroniques après des injections intra-articulaires chez les rongeurs ?
=> Développement d'un modèle cliniquement pertinent de la douleur articulaire basé sur des injections intra-articulaires des lipides identifiés chez les patients. Comparaison avec le modèle bien établi de la monoarthrite (injection de CFA).
TÂCHE-3: Quel est le rôle des ASIC spinaux dans les mécanismes de sensibilisation centrale de la douleur articulaire chronique ?
=> Electrophysiologie in vivo des mécanismes spinaux de la douleur. Utilisation combinée d'inhibiteurs spécifiques des ASIC, de souris knock-out ASIC conventionnelles et de souris ASIC « floxée » avec des virus ASIC, Cre-recombinase ou shRNAs. Etudes dans le modèle de douleur articulaire induit par lipides (tâche-2) et dans le modèle de monoarthrite.
TÂCHE-4: Quel est le rôle des ASIC supra-spinaux dans l'anxiété associée à la douleur articulaire chronique ?
=> Conséquences de la modulation supra-spinale des ASIC (amygdale, PAG, RVM) sur les mécanismes étudiés dans la tâche 3, et sur les comportements douleur/anxiété dans les deux modèles de douleur articulaire.
Les quatre équipes de notre consortium ont déjà collaboré avec succès. L'équipe#1 est spécialisée dans les canaux ioniques et la douleur et, l'un des leaders mondiaux du domaine des ASIC, l'équipe#2 a une solide expérience dans les approches comportementales, la pharmacologie in vivo et les modèles de douleur animale, l'équipe#3 réalise des études lipidomiques de pointe et, l'équipe#4 regroupe de rhumatologues qui supervisent la collecte des échantillons humains (essai clinique NCT 01867840).
Notre projet apportera des informations importantes sur la relation entre la douleur articulaire chez l’homme, les ASIC et les lipides, qui sont maintenant de nouveaux activateurs endogènes de ces canaux. De façon importante, il permettra de démontrer comment les ASIC participent aux processus de sensibilisation centrale responsables de la chronicisation de la douleur articulaire, y compris la composante émotionnelle souvent associée aux maladies articulaires, mais souvent sous-estimée dans les approches expérimentales.