Surdité d’apparition tardive et progressive: de la physiopathologie à la thérapie – HearInNoise

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent chez l’homme; de par sa prévalence elevée (> 50% de personnes au-delà de 80 ans souffrirait de troubles auditifs), les pertes d’audition constituent un problème majeur de santé publique. Quelle que soit leur cause, la génétique, les facteurs environnementaux ou le vieillissement, ces atteintes sont souvent liées à un dysfonctionnement des cellules ciliées et/ou des neurones auditifs. Des progrès considérables ont été réalisés en ce qui concerne le développement et la différentiation de l’organe auditif, et sur l’origine des surdités congénitales et/ou précoces, mais très peu de données existent concernant les processus et les structures clés du traitement de l’information sonore chez l’adulte, ou sur l’origine des surdités progressives d’apparition tardives, la cible de notre projet « HearInNoise ».
Au travers de l’étude de 3-4 nouveaux modèles de certaines surdités tardives et progressives, notre projet à pour but de découvrir: 1) comment la cochlée, soumise à un stress mécanique continue et constant tout au long de la vie, tente de maintenir un mode de fonctionnement optimal, 2) quelle incidence l’âge et/ou l’environnement ont sur l’évolution de l’atteinte auditive, et 3) quelles options thérapeutique seraient efficaces pour ces surdités tardives.
Ce projet est issu de travaux en cours chez des souris défectueuses pour la clarine-1, une protéine de type « tetraspan » dont le défaut est responsable d’une surdité post-linguale chez l'homme, combinée à une perte de la vision. De manière intéressante, une mutation dans le gène codant pour clarin-2, a été identifiée chez une souris avec surdité tardive et progressive, ce qui semble confirmer le rôle clé de cette famille de clarines dans l'oreille interne. Nos résultats en cours indiquent plusieurs pistes possibles pour expliquer ces surdités, notamment un défaut commun de la touffe ciliaire, et un dysfonctionnement du dialogue entre les régions pre- et post-synaptiques entre les cellules ciliées auditives et les neurones auditifs.
Des gènes impliqués, des propriétés des protéines pour lesquels ils codent (liaison au cytosquelette et/ou aux membranes, identification de leurs partenaires clés), en passant par la caractérisation des modèles animaux correspondants, ce projet est conçu pour éclairer le fonctionnement de l’organe auditif et reconstituer les voies critiques de signalisation impliquant ces molécules, et décrypter la cascade d’évènements entrainant la perte d’audition, et sa progression. Le développement de nouveaux outils d’analyses moléculaires, d’imagerie, et de tests fonctionnels très avancés nous permettra de déterminer avec précision les mécanismes physiopathologiques en jeux, tant sous des conditions standard, ou après une surexposition au bruit, réalisés à intervalle différent pour tester l’effet de l’âge. Les cibles thérapeutiques ainsi identifiées, seront testées par la mise en place d’approches ciblées sur ces cellules sensorielles. Nous testerons et validerons des approches médiées par voie de thérapie génique ou pharmacologique afin de prévenir et / ou ralentir la progression de la maladie. Dans une étude pilote, la supplémentation du gène clarine-1 via un adéno-virus associé prévient la survenue de la surdité tardive, indiquant le succès potentiel d’une intervention thérapeutique pour les surdités tardives, ce pendant la fenêtre de temps avant l’apparition des signes cliniques.
Le projet HearInnoise, réalisé dans le cadre de collaborations bien établies à l'échelle nationale et internationale, favorisant le transfert des avancées technologiques, méthodologiques et thérapeutiques aux secteurs médical et industriel. Les nouvelles découvertes de recherche fondamentale et les cibles thérapeutiques identifiées pour préserver l’activité ou la survie des cellules sensorielles auditives et/ou des neurones associés, auront des applications potentielles à d'autres formes de troubles neurosensoriels.