Réseau de signalisation associé au récepteur 5-HT6 et développement neuronal – Sero6Dev

Les troubles cognitifs accompagnant les pathologies neurodéveloppementales telles que la schizophrénie ou les troubles autistiques sont hautement handicapants, et les traitements actuels sont incapables de les corriger. Il est donc urgent de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces dernières années, il est apparu clairement que ces troubles découleraient d’anomalies dans les processus de mise en place des circuits neuronaux, incluant la migration neuronale, la pousse neuritique et la différentiation neuronale. Nous avons récemment démontré que le récepteur 5-HT6 de la sérotonine joue un rôle crucial dans le contrôle de la migration et du positionnement des neurones, ainsi que dans la différentiation neuronale. De façon intéressante, si certains effets du récepteur peuvent s’expliquer par son couplage à la voie canonique Gs, il semble que la plus grande partie de son impact sur la cognition et le développement neuronal requiert l’implication de voies de signalisation additionnelles, que nous avons identifiées grâce à une approche protéomique. Ainsi, le récepteur interagit avec de nombreuses protéines de la voie de signalisation mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), dont mTOR elle-même. Cette voie de signalisation est suractivée dans différents modèles murins de schizophrénie et participe aux déficits cognitifs observés chez ces animaux. Le récepteur 5-HT6 interagit aussi avec Cdk5 (Cyclin-dependent Kinase 5) et certaines de ces cibles impliquées dans la pousse neuritique et la synaptogenèse. Nous avons pu démontrer que ce récepteur participe au contrôle de la migration neuronale et stimule la croissance neuritique via un mécanisme dépendant de Cdk5.
Nos données préliminaires suggèrent que le récepteur 5-HT6 participe également à la complexification de l’arbre dendritique via une interaction avec un autre partenaire protéique, GPRIN1, et à la maturation des épines dendritiques via son interaction avec WAVE1: le traitement de neurones hippocampiques en culture par des antagonistes ou des agonistes inverses du récepteur favorise la maturation des épines dendritiques alors que la stimulation du récepteur par des agonistes augmente la proportion d’épines immatures. Néanmoins, les bases moléculaires sous-tendant les effets du récepteur et de ses partenaires dans ces processus restent à élucider.
Ce projet aura deux objectifs, d’une part identifier in vivo de nouveaux partenaires du récepteur 5-HT6 impliqués dans la modulation des différentes étapes neurodéveloppementales et d’autre part, étudier en détail les mécanismes permettant le contrôle de l’arborisation dendritique et la maturation des épines dendritique par le récepteur 5-HT6 et ses partenaires précédemment identifiés, GPRIN1 et WAVE1. Pour atteindre ces deux objectifs, nous aurons cinq buts spécifiques
1) L’identification de l’interactome du récepteur 5-HT6 in vivo chez l’adulte ainsi qu’à différents stades neurodéveloppmentaux.
2) L’effet de la modulation pharmacologique de l’activité du récepteur 5-HT6 et de son invalidation génétique dans des neurones hippocampiques en culture et in vivo sur l’architecture neuronale. Nous nous intéresseront à la pousse neuritique, la complexité de l’arbre dendritique et la densité et maturité des épines dendritiques.
3) La caractérisation du rôle de GPRIN1 sous le contrôle du récepteur 5-HT6 dans l’arborisation dendritique
4) La caractérisation du rôle de WAVE1 sous le contrôle du récepteur 5-HT6 dans la maturation des épines dendritiques
5) La caractérisation du rôle des nouveaux partenaires identifiés à l’étape 1 dans le contrôle des effets neurodéveloppementaux du récepteur
Ce programme devrait permettre d’élucider les bases moléculaires sous-tendant le contrôle de processus neurodéveloppementaux par le récepteur 5-HT6. A terme, la manipulation de ces processus pourrait constituer une stratégie de choix pour le traitement des déficits cognitifs associés aux maladies neurodéveloppementales.