Régulation de la plasticité synaptique par les microglies : un travail de nuit ? – Micromem
La plasticité cérébrale nécessaire à la mémoire résulte d'un équilibre entre la formation et l'élimination de synapses. Leur formation et leur potentialisation se produisent surtout pendant les phases d’activité, tandis que leurs éventuelles déstabilisation et éliminations ont surtout lieu pendant le sommeil. Le cycle veille-sommeil est régulé à la fois par des molécules inflammatoires du cerveau et des neurotransmetteurs, dont la sérotonine. S’il est clair que des perturbations du sommeil nuisent à l'apprentissage, les mécanismes sous-jacents sont mal connus. Des études récentes ont révélé des effets des microglies, principales cellules du système immunitaire dans le cerveau, sur les neurones dans des conditions physiologiques normales, en particulier dans la régulation de la maturation des circuits neuronaux et de leur connectivité en fonction de l'activité et de l'expérience. L'étude du rôle de la microglie dans la consolidation synaptique en fonction du cycle veille-sommeil est un nouveau défi de la recherche.
Les membres du consortium ont montré que la motilité de la microglie est modulée par la sérotonine, dont les niveaux varient au cours du cycle veille-sommeil, et que la dynamique des microglies est différente dans les phases d'activité et de sommeil. En outre, ils ont montré que des souris dépourvues de récepteur 5-HT2B, principal récepteur de la sérotonine exprimé par la microglie, présentent des déficits de sommeil et de mémoire. L'ensemble de ces observations a conduit à émettre l'hypothèse 1) que la sérotonine et les microglies participent activement à la consolidation de la mémoire en régulant la plasticité synaptique, 2) que la microglie interagit avec les synapses de manière différente et potentiellement avec des conséquences distinctes pendant le sommeil et l'éveil et 3) que la sérotonine pourrait être impliquée dans ces changements. Le rôle de la microglie dans l'apprentissage et la flexibilité cognitive pourrait donc être plus important pendant la période d’éveil ou celle de sommeil. En explorant cette hypothèse, le consortium déterminera les voies de signalisation induites par la sérotonine dans la microglie et montrera comment et quand elles participent à la plasticité synaptique.
Par des approches multidisciplinaires combinant l'analyse d'EEG (électroencéphalogrammes) à l'imagerie in-vivo, l'enregistrement de potentiel de champ in-vitro,, le comportement, des mutants conditionnels, des approches optogénétiques et chimiogénétiques (DREADD), nous proposons d'élucider comment un contrôle de la microglie par la sérotonine est impliqué dans la plasticité cérébrale, en fonction des phases d'éveil ou de sommeil. Les expériences proposées permettront d’étudier le rôle de la microglie pendant les phases d'éveil et de sommeil, dans la plasticité synaptique et la flexibilité comportementale. Elles permettront également d’identifier des voies de signalisation intracellulaire des microglies importantes pour ces processus.
Cette étude préclinique aborde un axe de recherche original puisque personne n'a jamais établi de lien entre les cellules du système immunitaire que sont les microglies, l'apprentissage ou la flexibilité comportementale, et le sommeil. Potentiellement, elle ouvrira de nouvelles perspectives de traitements pharmacologiques pour des troubles neuropsychiatriques associées à des défauts inflammatoires, cognitifs et / ou du sommeil tels que la schizophrénie, l’autisme et les troubles dépressifs.
Coordination du projet
Luc Maroteaux (INSTITUT DU FER À MOULIN)
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Partenariat
IFM INSTITUT DU FER À MOULIN
INMG Inserm U1217 Institut Neuromyogène INSERM U1217-CNRS UMR5310
Aide de l'ANR 579 703 euros
Début et durée du projet scientifique :
mars 2018
- 36 Mois