Dynamique de la remyélinisation : étude de la reformation des noeuds de Ranvier et de leur impact sur le processus de réparation – DOREMY

La myélinisation permet une propagation rapide des potentiels d’action le long des axones grâce au mécanisme de conduction saltatoire. Celle-ci repose sur l’alternance des segments myélinisés et des nœuds de Ranvier, petits domaines axonaux amyéliniques enrichis en canaux sodium dépendants du voltage (Nav). D’autres molécules, protéines d’adhésion cellulaire comme la Neurofascine 186 et la Contactine, et protéines d’ancrage au cytosquelette comme l’AnkyrineG et la ßIVspectrine, participent également à la formation des noeuds de Ranvier et à leur stabilisation.
Avec 90 000 personnes atteintes en France, la sclérose en plaques, maladie démyélinisante du système nerveux central, est la première cause de handicap neurologique non traumatique chez le jeune adulte. Dans les lésions de sclérose en plaques (SEP), la démyélinisation induit la disparition des nœuds de Ranvier et la redistribution des canaux Nav le long de l’axone dénudé. Outre sa conséquence sur la conduction de l’influx nerveux (ralentissement ou blocage), la perte de myéline est associée à une souffrance axonale irréversible corrélée à la sévérité du pronostic. La remyélinisation s’accompagne d’une reformation des nœuds de Ranvier, du rétablissement de la conduction saltatoire et elle aide à prévenir la neurodégénérescence. Cette réparation myélinique est néanmoins le plus souvent insuffisante. Les avancées thérapeutiques récentes liées à l’immunothérapie ont permis de réduire la composante inflammatoire de la sclérose en plaques, réduisant la fréquence des poussées. L’impact de ces traitements sur la progression du handicap neurologique irréversible reste néanmoins modeste. Favoriser la remyélinisation pour protéger le neurone est ainsi devenu l’enjeux thérapeutique majeur dans la sclérose en plaques.
Mon projet actuel s’intègre dans l’étude de la remyélinisation du système nerveux central, et a pour objectif de comprendre les mécanismes qui permettent la reformation des noeuds de Ranvier, ainsi que l’impact de cette réagrégation sur la remyélinisation et la neuroprotection. L’analyse de lésions de sclérose en plaques partiellement remyélinisées a en effet montré que la reconstitution des nœuds de Ranvier peut précèder la remyélinisation. Ces résultats ont été récemment reproduits dans différents modèles expérimentaux, avec détection de structures « prénodales » avant la myélinisation et la remyélinisation. Nous avons démontré in vitro que ces « prénoeuds » induisent une accélération de la vitesse de conduction nerveuse. Notre hypothèse est donc que la reconstitution précoce des structures nodales joue un rôle sur la physiologie de l’axone, mais aussi sur la réparation myélinique.
Contrairement au système nerveux périphérique, les mécanismes d’agrégation nodale restent mal connus dans le système nerveux central : la chronologie d’agrégation et les facteurs initiateurs intrinsèques au neurone, comme extrinsèques, restent à caractériser. Les mécanismes impliqués dans la réorganisation des nœuds de Ranvier et leur impact fonctionnel lors de la remyélinisation ne sont quant à eux pas connus.
Afin de répondre à ces questions, j’ai mis au point divers modèles d’imagerie en temps réel ex vivo et in vivo, que je souhaite compléter par d’autres approches innovantes (optogénétique ; microscopie non-linéaire). L’objectif du projet est de : i) caractériser la dynamique de réconstitution des nœuds de Ranvier après démyélinisation, ii) étudier les interactions des structures nodales reformées avec les cellules gliales environnantes iii) évaluer l’impact fonctionnel de la reformation des noeuds de Ranvier sur la conduction nerveuse, le processus de remyélinisation et la protection axonale, afin d’identifier des stratégies thérapeutiques pour favoriser la remyélinisation et la neuroprotection dans la SEP.
Je souhaite à plus long terme adapter ces modèles à l’étude des nœuds de Ranvier et de la plasticité myélinique dans divers autres contextes normaux et pathologiques.