Etude de la function de C9ORF72 et de son importance dans la Sclérose Latérale Amyotrophique – C9ORF72-ALS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative de l'adulte. Elle est caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones du cortex cérébral et de la corne antérieure de la moelle épinière. Elle provoque ainsi une paralysie progressive et fatale de l'ensemble des muscles squelettiques, conduisant à la mort des patients généralement en 3 à 5 ans après l’apparition des premiers symptômes.

La cause génétique la plus fréquente de SLA est une expansion de répétition des nucléotides GGGGCC dans la le premier intron du gène C9ORF72. Cette expansion de plusieurs centaines à milliers de répétions GGGGCC est pathogénique selon plusieurs mécanismes non exclusifs. Premièrement ces répétitions diminuent l’expression du gène C9ORF72 et donc de la protéine correspondante. De plus ces répétitions GGGGCC sont traduites par un mécanisme non canonique en protéines toxiques, les DPR (“dipeptide repeat”). Toutefois, malgré l’importance du gène C9ORF72, on connait mal sa fonction.

Nos données récentes montrent que la fonction de C9ORF72 serait de participer à l‘élimination d’agrégats de protéines toxiques pour les neurones (autophagie). Nos résultats montrent aussi que la diminution d’expression de C9ORF72 chez les patients SLA sensibilise les neurones à un deuxième stress, responsable de la mort des neurones (Sellier et al., 2016). Ce deuxième stress pourrait être la traduction des répétions GGGGCC en protéines DPR toxiques. Nous souhaitons mieux comprendre ce mécanismes et notamment comment la diminution d’expression de C9ORF72 renforce la toxicité des proteines DPR traduites à partir des repetitions GGGGCC. De plus, nous souhaitons identifier des molécules pharmaceutiques pouvant corriger la mort neuronale dues à ces expansions de répétions.

En conclusion, ce projet permettrait de mieux comprendre les causes moléculaires à l’origine de la SLA, mais aussi d’établir des stratégies thérapeutiques pour cette maladie dévastatrice.