Régulation épigénétique du locus DLK1/Dio3 induite par la ß-caténine dans le foie – DLK1-EPILIV

Le foie est un organe vital, du fait des centaines de fonctions métaboliques qu’il assure, et ce, selon une organisation stricte, qui nécessite l’acquisition après la naissance d’une zonation métabolique pleinement fonctionnelle et d’une entrée graduelle des hépatocytes dans un état quiescent. Néanmoins, les hépatocytes sont capables, d’entrer à nouveau en phase de prolifération, en cas de dommages du foie, afin de maintenir la fonction et la masse hépatique - processus faisant également intervenir les cellules souches hépatiques. Cette réponse adaptative initiée par les hépatocytes peut conduire au développement de maladies chroniques du foie, si les lésions sont répétées. Les maladies chroniques du foie apparaissent aujourd’hui comme un problème majeur de santé publique, conséquence des changements d’habitudes alimentaires, mais aussi de l’abus d’alcool et des infections par les virus de l’hépatite. Les maladies du foie se définissent initialement par une simple stéatose, qui peut ensuite évoluer vers une stéatohépatite (stéatose associée à des processus d’inflammation, de fibrose et de nécrose), puis vers la cirrhose et finalement, dans certains cas au cancer. Ces dernières années, de nombreuses études ont montré l’implication de divers microARN (miARN) dans la physiopathologie du foie, de la maladie chronique au cancer. En particulier, un cluster de 54 miARN produits à partir du locus DLK1/DIO3, soumis à empreinte parentale, se révèle être un acteur clé de l’établissement de maladies hépatiques, du fait de son rôle crucial dans le devenir des cellules souches et des hépatocytes activés pour la voie de signalisation WNT/ß-caténine, régulateur majeur de la zonation métabolique et de la maintenance des cellules souches. Des approches haut-débit réalisées sur nos modèles murins ont démontré que la ß-caténine orchestrait un programme transcriptionnel particulier, induisant une reprogrammation métabolique des hepatocytes et leur sortie de quiescence, et favorisant ainsi la transformation des hépatocytes, événement observé dans un tiers des carcinomes hépatocellulaires. En particulier, nous avons observé que la ß-caténine induisait l’expression de tous les membres du locus, quelle que soit leur origine (brin maternel ou paternel), et ce, par liaison directe de la ß-caténine sur la région promotrice du locus et par méthylation de l’ADN. A présent, à l’aide des modèles murins développés au laboratoire, notre objectif est de décrypter comment la ß-caténine induit une perte d’empreinte parentale au niveau du locus DLK1/DIO3 selon des mécanismes épigénétiques et/ou un remodelage chromatinien, et quels facteurs elle recrute dans le temps et en trois dimensions pour modifier l’expression du locus durant la pathogenèse hépatique. Nous étudierons également les conséquences fonctionnelles de la perte du locus (édition génétique) sur les propriétés prolifératives et métaboliques des hépatocytes dans différents contextes pathologiques. Ce projet visant à explorer les liens entre ß-caténine et évenements épigénétiques (miARN, empreinte parentale et remodelage chromatinien) pour l’expression d’un programme génique particulier pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles prometteuses pour la médecine régénérative mais aussi pour différentes maladies où la voie WNT/ß-caténine est altérée, comme les syndromes métaboliques ou le cancer.