Contrôler la fonction des progéniteurs du tissu adipeux pour améliorer les désordres métaboliques de l’obésité – CAPTOR

CAPTOR capitalise sur les résultats antérieurs et propose d'explorer le remodelage pathologique du tissu adipeux blanc (TA) et l'origine de l'accumulation de fibrose dans l'obésité. Le concept de CAPTOR est basé sur l’hypothèse que le maintien d’une homéostasie du TA pourrait ralentir la progression de l'obésité et le développement des comorbidités. En effet, la fibrose du TA induite par l'obésité a été proposée comme un phénomène contribuant à accélérer le dysfonctionnement et les altérations métaboliques du TA. CAPTOR fournira de nouvelles preuves que des progéniteurs tissulaires « PDGFRa+», sont centraux dans le développement de la fibrose et qu’en fonction du microenvironnement tissulaire (inflammatoire, fibrotique ou sain), leur potentiel de différentiation vers des adipocytes, des cellules endothéliales ou des myofibroblastes varie. L’équipe 1 a aussi montré que la perte de poids est associée à un dépôt de fibrose suggérant que les progéniteurs profibrotiques pouvaient persister et contribuer au maintien de celle-ci après perte de poids. CAPTOR adresse donc des questions clés visant à préciser le phénotype des progéniteurs et démontrer la contribution des progéniteurs profibrotiques (PDGFRaCD9+) dans obésité et la perte de poids (modèle de chirurgie bariatrique). Combinant des données humaines et précliniques, CAPTOR examinera les relations entre les phénotypes des progéniteurs et les altérations structurales et fonctionnelles du TA ainsi que les liens avec les complications de l’obésité. Nous explorerons si des périodes de perte de poids, impactent ou non le devenir des progéniteurs et si ces cellules PDGFRa profibrotiques contribuent à limiter la perte poids et à la détérioration métabolique. Nous examinerons l’impact du microenvironnement tissulaire (accumulation de macrophage, hypoxie) sur le devenir des progéniteurs du TA, et en particulier si leur orientation vers les voies adipocytaires, endothéliales et fibrotiques peuvent être modulées. En effet un équilibre entre ces orientations tissulaires pourrait être essentielles pour une adaptation appropriée du tissu adipeux lors des variations du bilan d’énergie.
CAPTOR regroupe 3 équipes ayant des expertises spécifiques et complémentaires. Quatre axes (Work-packages (WP)) et 8 taches sont définies. Dans le WP1, les progéniteurs du TA seront caractérisés en détail et mis en relation avec les caractéristiques métaboliques et inflammatoires du TA viscéral en utilisant des cohortes très bien phénotypées (tache 1). Les profils d’expression des sous-types de progéniteurs seront déterminés afin d’établir des signatures moléculaires. Dans le WP2, les équipes analyseront le remodelage fibrotique en lien avec les phénotypes des progéniteurs au cours de la perte de poids. Les caractéristiques de cette fibrose (synthèse et dégradation) seront analysées. Les changements de phénotypes des progéniteurs lors des variations pondérales seront explorée dans un modèle murin pour examiner la plasticité de ces cellules orientées vers l’adipogénèse ou la fibrose. Nous analyserons les conséquences tissulaires et métaboliques de l’inhibition de PDGFRa (Tache 2). Dans le WP3, les partenaires analyseront l’impact des macrophages du TA sur la plasticité des progéniteurs (task 1), en situation l’obésité et de perte de poids (Tache 2) en utilisant des souris invalidées CCR2. Dans le WP4, les partenaires examineront le rôle ciblé de voies biologiques pouvant intervenir dans le devenir des progéniteurs en utilisant des modèles murins originaux d’invalidation génétique. CAPTOR fera avancer la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de l’installation de fibrose dans le tissu adipeux, afin de fournir des nouvelles pistes physiopathologiques pour maintenir la plasticité et l’homéostasie du tissu adipeux au cours de l’obésité