Drainage lymphatique, recirculation immunitaire et réparation neuronale après un accident cérébrovasculaire – BrainWash

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause majeure de mortalité, avec 30 000 cas mortels en France. L’AVC provoque oedème, inflammation et mort neuronale dans le cerveau. Un progrès thérapeutique requiert de mieux comprendre les mécanismes de drainage et de réparation du tissu cérébral.
Le drainage du liquide interstitiel cérébral (LiC) élimine l’excès de fluide circulant dans le tissu cérébral et assure la clairance des déchets produits par les cellules neurales. Ce drainage impliquerait le système glymphatique cérébral et aussi des vaisseaux lymphatiques méningés situés dans la dure-mère, collectant et drainant le LiC vers les ganglions lymphatiques cervicaux.

VegfC est un facteur promoteur majeur de la lymphangiogénèse; son récepteur à forte affinité Vegr3 est exprimé à la surface des cellules endothéliales lymphatiques et stimule leur migration, survie et proliferation. Par ailleurs, VegfC stimule la neurogénèse cérébrale en agissant directement sur les cellules souches neurales qui expriment Vegfr3 chez la souris et l’homme. Nous postulons donc qu’un gain de VegfC améliorera la couverture lymphatique méningée et le drainage cérébral, ainsi que la neurogénèse endogène et la réparation cérébrale.

Nos études préliminaires ont permis de briser deux verroux expérimentaux qui limitaient les études fonctionnelles du système lymphatique cérébral: 1) nous pouvons amplifier ou éliminer la couverture lymphatique méningée chez l’adulte par administration d’AAV-VegfC ou VegfC bloquant; 2) nous pouvons réaliser une imagerie tridimentionnelle et quantitative du réseau lymphatique des méninges et du cerveau, sur des préparations clarifiées de la tête.

Notre objectif est d’utiliser nos avancées méthodologiques pour caractériser: la fonction des lymphatiques méningés dans la réponse à l’AVC (WP2); le rôle de l’inflammation associée à l’AVC chez des souris dont les lymphatiques méningés sont délétés au augmentés (WP3) et; de tester le potentiel réparateur du VegfC sur le tissu cérébral après un AVC (WP4).

Le projet est mené par trois partenaires aux expertises complémentaires en lymphangiogénèse (Eichmann), inflammation (Tedgui) et neurogénèse (Thomas) et dont la collaboration a été fructueuse dans l’étude des signaux neurovasculaires. Toutes les expériences seront réalisées au PARCC (Eichmann-Tedgui) et à l’ICM (Thomas).

Ce projet déterminera si VegfC a un potentiel thérapeutique pour les maladies cérébrovasculaires en réduisant édème et inflammation et promouvant la réparation neurale. Il impactera aussi les recherches sur les maladies neurodégénératives car activer la voie VegfC pourrait améliorer la clairance du tissu cérébral dans les protéinopathies comme la maladie d’Alzheimer et contrôler l’inflammation dans la Sclérose en plaques.