Récepteurs immuns podocytaires: rôle de la signalisation GammaC/STAT5 dans les podocytopathies – PODOGAMMAC

Les maladies rénales affectent 10% de la population mondiale avec une incidence croissante et elles représentent de nos jours un véritable enjeu de santé publique. L'insuffisance rénale terminale (IRCT) est par ailleurs associée à une importante morbi-mortalité cardiovasculaire et à un coût élevé pour la société (environ 4 milliards d'euros par an en France). Les maladies glomérulaires sont la première cause d'IRCT, et le podocyte, une cellule épithéliale en différenciation terminale du glomérule, est la cible et l'acteur principal de ces lésions glomérulaires. Le développement de thérapies ciblées agissant spécifiquement sur le podocyte est donc essentiel afin de contrôler ces maladies glomérulaires. Dans certaines de ces maladies des immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le rituximab ont montré leur efficacité en partie via leur action directe sur le podocyte. Ces données suggèrent qu'il existe des voies de signalisation communes aux cellules immunitaires et aux podocytes qui participeraient à la genèse des lésions glomérulaires.
Nous avons récemment démontré que la chaîne gamma commune des récepteurs des interleukines ?C, classiquement décrite dans les cellules immunitaires, est aussi exprimée par les podocytes au cours des glomérulonéphrites sévères, avec un effet protecteur de ?C podocytaire in vivo, et ceci indépendamment des lymphocytes. L'interleukine 15, secrétée par l'épithélium rénal, serait un des médiateurs agissant sur le récepteur ?C podocytaire pour aboutir à cet effet protecteur épithélial.
Notre hypothèse principale est donc que la signalisation podocytaire ?C, activée lors de la phase précoce de l'agression glomérulaire, module la différenciation et la survie podocytaires ayant un rôle majeur sur le développement des lésions glomérulaires. Mais les acteurs d’aval ne sont pas connus. L'étude de la voie de signalisation ?C podocytaire et notamment de l’effecteur STAT5 peut donc aboutir à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les lésions glomérulaires et permettre de développer des thérapies plus ciblées sur le podocyte.
Les axes principaux de notre projet de recherche sont les suivants:
1. Confirmer et analyser la signalisation podocytaire protectrice ?C au cours d'une agression glomérulaire utilisant des animaux génétiquement modifiés (podoSTAT5 et podo?C KO). Nous montrons des résultats préliminaires suggérant un rôle important de STAT5.
2. Déterminer les gènes podocytaires cibles de STAT5, signal d'aval de ?C, dans le podocyte in vitro utilisant une technique de RNA sequencing et Chip-SeQ
3. Etudier l'expression de ?C/STAT5 par immunohistochimie comme marqueur précoce d'agression glomérulaire au cours d'autres podocytopathies humaines comme la hyalinose segmentaire et focale ou la maladie avec lésions glomérulaires minimes, équivalent de dysfonctions électives initiales du podocyte
4. Etudier in vivo l'efficacité d'une administration d'IL-15 ou d'autres agonistes de ?C/STAT5 par voie systémique ou par des nanovecteurs ciblant le podocyte dans différents modèles de podocytopathie.
Pendant ce projet qui s'étalera sur 3 ans, Y. Luque, néphrologue, dirigera ces recherches avec l'aide d'un doctorant qui pourra être financé grâce au financement ANR JC.
Les aspects innovants du projet sont liés à la nouvelle définition du podocyte comme une cellule active de la réponse immune et non une cible passive, face à l'agression glomérulaire. Nos travaux antérieurs publiés récemment sont dans la continuité de ce projet qui a pour but de mettre en évidence que la voie de signalisation ?C/STAT5 podocytaire est activée au cours de l'agression glomérulaire afin de promouvoir le maintien de la différenciation et la survie podocytaire. L'activation de cette voie peut moduler les lésions glomérulaires, et l'IL-15, agoniste de ?C, peut être proposée comme approche thérapeutique par le biais d'une administration systémique ou ciblée grâce à des nanovecteurs actuellement en développement dans notre centre.