DS04 - Vie, santé et bien-être

Analyses transcriptomiques sur cellules uniques dont la généalogie est identifiée au cours d'un processus de différentiation – SinCity

Résumé de soumission

La façon dont les cellules déchiffrent l'information de leur environnement, traitent cette information par le biais de leur réseau moléculaire interne et prennent une décision est l'une des grandes questions de la biologie moderne.

Les explications classiques des mécanismes moléculaires contrôlant ces processus de prise de décision cellulaire sont généralement basées sur des mesures de populations de cellules en supposant que la réponse de la population moyenne est typique de la plupart, sinon de la totalité, des cellules de la population. Au cours de ces dernières années, il est devenu évident que la variabilité de l'expression des gènes ne pouvait et ne devait pas être ignorée puisque cette variabilité reflète les processus moléculaires stochastiques intrinsèques et fournit des informations sur le réseau moléculaire sous-jacent.

La variabilité entre les cellules a même été démontré jouer un rôle fonctionnel important dans le processus de prise de décision cellulaire.

L'objectif principal de ce projet est de répondre à la question suivante: comment l'héritabilité, la stochasticité et les réseaux de régulation contribuent-ils à la prise de décision dans des cellules métazoaires au cours d'un processus de différenciation?

A cet effet, nous couplerons l'interrogation phénotypique et moléculaire de cellules uniques subissant un processus de différenciation physiologique dans deux systèmes cellulaires complémentaires dérivés de cellules non génétiquement modifiées, à savoir les cellules progénitrices érythrocytaires aviaires et les cellules CD34 + humaines. En utilisant deux systèmes de différenciation distincts, nous serons en mesure de distinguer entre des résultats généralisables et des résultats spécifiques au système étudié. L'objectif le plus ambitieux du projet est de pouvoir déconvoluer, à la fin du projet, le processus décisionnel en contributions spécifiques provenant de fluctuations stochastiques de diverses sources (répartition inégale à la division, régime de bursting), des changements coordonnés y compris ceux résultant des interactions au sein du réseau moléculaire) et la mémoire épigénétique.

Ce projet réunira un consortium interdisciplinaire avec les objectifs suivants:
1. Créer un nouveau dispositif microfluidique qui permette de suivre les lignées cellulaires au niveau de la cellule unique et de coupler ce dispositif avec une évaluation transcriptomique à l’échelle de la cellule unique;
2. Évaluer et établir le rôle de l'héritabilité dans les processus de prise de décision cellulaire pendant la différenciation cellulaire;
3. Établir une méthode de pointe pour l'inférence dynamique d’un réseau de régulation génique à partir de données de transcriptomique en cellule unique, incorporant le rôle fonctionnel du bruit;
4. Effectuer des expériences de validation pour les prédictions les plus pertinentes de notre modèle.

Le projet créera un cadre holistique pour intégrer des expériences et des observations à l’échelle de la cellule unique (transcriptomique/épigénomique de cellules uniques lors d'un processus de différenciation couplé à des observations en temps réel utilisant des dispositifs microfluidiques dédiés) avec une analyse de données avancée comprenant la création de modèles dynamiques de processus moléculaires contrôlant la différenciation.

Coordinateur du projet

Monsieur Olivier GANDRILLON (Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule / ENS de Lyon)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LBMC / ENS de Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule / ENS de Lyon
Department of Chemistry and Applied Biosciences/ ETH Department of Chemistry and Applied Biosciences/ ETH
INTEGRARE INTEGRARE
Institute for Chemical and Bioengineering/ETH Institute for Chemical and Bioengineering/ETH

Aide de l'ANR 335 058 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2017 - 36 Mois

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