Translocation des protéines aux travers des membranes biologiques – CROSS

En raison de son emplacement unique, la membrane plasmique doit concilier deux tâches apparemment antagonistes, agir comme une barrière protectrice maintenant l'homéostasie cellulaire tout en permettant l'échange de molécules requises pour la viabilité cellulaire ou impliquées dans la signalisation. Parmi ces dernières, les homéoprotéines et certains peptides cellule perméants (CPP) partagent la propriété inhabituelle de translocation à travers la membrane plasmique, conduisant à leur accumulation dans les compartiments cytosolique et nucléaire. Certaines des fonctions des homéoprotéines dépendent de leur capacité de translocation suivie de leur accumulation dans le cytosol, mettant ainsi en évidence la pertinence physiologique de ce processus. Du point de vue thérapeutique, la translocation de CPP a donné naissance à une nouvelle stratégie pour l'administration intracellulaire de composés biologiquement actifs. Par conséquent, comprendre comment ces protéines ou peptides traversent la membrane plasmique est une question clé intéressant tant la recherche fondamentale que la recherche appliquée.
Le principal défi posé par le processus de translocation est la capacité de ces grandes molécules biologiques solubles à traverser le corps acylé de la membrane plasmique, agissant comme une forte barrière hydrophobe pour le milieu environnant. L'objectif de ce projet est de mettre en place une stratégie pluridisciplinaire combinant des approches biophysiques, cellulaires et électrophysiologiques pour déchiffrer le mécanisme de translocation des homéoprotéines et des CPP connexes. Sur la base de la littérature et de résultats préliminaires obtenus par les différents partenaires, notre hypothèse de travail suppose que la translocation repose sur des interactions multiples et séquentielles entre l'homéoprotéine / peptide fortement basique d'une part et les polysaccharides sulfatés, principalement les glycosaminoglycanes (GAG) et les lipides d’autre part. Des interactions spécifiques pourraient modifier la conformation de la protéine et amorcer son insertion dans les chaînes acylées de la membrane puis sa translocation ultérieure. La pertinence de ce modèle sera testée en utilisant des modèles de membranes synthétiques et cellulaire par des techniques biophysiques innovantes et des expériences RMN et le processus de translocation en soi sera analysé par une combinaison d'approches cellulaires et électrophysiologiques.