Rôle des partenaires pour définir la fonction cellulaire de la myosine VI – MyoActions

La génération de force par les moteurs moléculaires est essentielle pour de nombreux processus cellulaires. Activés par des partenaires, les moteurs peuvent utiliser cette force pour des rôles mécanistiques distincts, tels que le transport, l'ancrage et l'organisation des filaments d’actine. L'action réelle que le moteur effectue lors de la génération de force n'a pas été démontrée in situ pour la plupart de ses fonctions cellulaires. La structure des domaines qui suivent le moteur (bras de levier, région de dimérisation si le moteur est dimérique) influence grandement la coordination des têtes et la portée du moteur lorsqu’il effectue un pas. Très peu de choses sont connues cependant sur la façon avec laquelle les moteurs contrôlent leur action. Comment l’association du moteur à des partenaires cellulaires permet de contribuer à définir l'action qu'il effectue dans les cellules est encore moins connu. Le projet MyoActions concentrera ses recherches sur la Myosin VI (Myo6), un moteur unique et énigmatique, car ses propriétés mécaniques sont adéquates pour soit transporter, ancrer ou organiser des filaments d'actine. De plus, Myo6 produit une force dans le sens inverse de toutes les autres myosines et peut être recruté dans les cellules par des partenaires de sa queue distincts. Ce moteur est donc particulièrement adapté pour délimiter les rôles que jouent les partenaires cellulaires en spécifiant l'action des moteurs moléculaires. Comprendre le contrôle de l'activation du moteur dans les cellules est essentiel pour obtenir des informations sur sa fonction cellulaire. Il est essentiel de concevoir des expériences (1) pour sonder le rôle exact du moteur dans son propre environnement cellulaire, (2) étudier comment le recrutement est régulé dans l'espace et le temps et (3) comment les partenaires dictent le rôle du moteur. En particulier lorsqu'il agit en résistant à une force opposée (charge).

Nous proposons une analyse multi-échelles (biologie structurale, développement d'inhibiteurs/modulateurs spécifiques de la génération de force, tests de motilité sous contraite et biologie cellulaire) pour fournir des informations critiques sur (1) la façon avec laquelle les moteurs peuvent ancrer et organiser le réseau de filaments d’actine et (2) comment leurs partenaires précisent et contrôlent ces actions. Une approche chimique-génétique sera développée avec le partenaire 2 pour identifier les petites molécules capables d'influencer les propriétés du moteur afin de générer des moteurs Myo6 qui sont exclusivement capables d’ancrer et d’autres incapables d’ancrer. Le partenaire 3 a identifé un nouveau rôle pour la Myo6 en étudiant les mélanosomes. Myo6 joue dans la fission d'intermédiaires tubulaires à partir de mélanosomes, processus nécessaire à leur maturation et à leur fonction. Les myosines ont été impliquées dans la fission de la membrane dans de nombreux contextes différents, de sorte que les études proposées sur Myo6 fourniront de nouvelles idées fondamentales sur la façon dont les moteurs agissent sur les membranes.

Le projet MyoActions conduira à une compréhension mécanique des rôles cellulaires Myo6 par des approches novatrices qui n'ont pas encore été explorées pour l'étude des moteurs moléculaires. Les résultats auront des répercussions directes sur la compréhension des pathologies associées à ce moteur. Des mutations génétiques du gènes codant pour myo6 ont été associées à une surdité due à la dégénérescence des stéréocils dans l'oreille interne. De même, la mutation de ses adaptateurs, tels que OPTN et GIPC, aboutit également à des pathologies. Enfin, Myo6 contribue à la progression du cancer et est une cible thérapeutique potentielle. Le projet MyoActions fournira des avancées importantes non seulement pour mieux comprendre les moteurs moléculaires, mais également pour les pathologies associées à ce moteur.