Carb2zyme: Nouvelle chimie pour la formation de liaisons carbone-carbone par une classe émergente de métallo-enzymes – Carb2zyme

La formation de liaisons carbone-carbone est un enjeu majeur pour l’industrie chimique. Néanmoins, seules quelques méthodologies sont disponibles pour la formation de liaisons carbone-carbone (C-C) sur des atomes de carbone non activés. Ces méthodes nécessitent le plus souvent l’utilisation de métaux nobles et des conditions expérimentales stringentes, peu compatibles avec les principes de la chimie verte et le développement durable. Il est donc d’un intérêt majeur de développer de nouvelles méthodologies et catalyseurs permettant la formation sélective de liaisons C-C. D’une manière fascinante, la méthylation de liaisons C-H non activées dans le vivant dépend exclusivement d’une nouvelle superfamille de métalloenzymes, appelées : « enzymes à SAM radical ». Ces enzymes utilisent des mécanismes sans précédent pour former des liaisons C-C.

Les enzymes à SAM radical sont sans aucun doute les catalyseurs radicalaires les plus diversifiés et les plus versatiles du vivant, englobant plus de 300 000 membres et catalysant plus de 70 types de transformation biochimiques. Cela inclut virtuellement tous les types de réactions chimiques, dont certaines ne sont pas accessibles par la chimie de synthèse, comme l’a récemment démontré le coordinateur du projet Carb2zyme. Ces enzymes, en plus de catalyser des transformations uniques, ont des rôles biologiques majeurs. En effet, elles jouent un rôle central pour la biosynthèse d’une myriade de produits naturels y compris des antibiotiques majeurs (carbapénèmes, thiopeptides, gentamycine etc…), des agents anticancéreux et des toxines. Cependant, nous n’avons à ce jour qu’une connaissance très limitée de leurs mécanismes, et il n’est encore pas compris comment ces enzymes catalysent la formation de liaisons C-C impliquant des atomes de carbone non activés.

Le projet Carb2zyme a pour objectifs (i) de décrypter le mécanisme complexe et sans précédent de nouvelles enzymes à SAM radical et (ii) de développer des catalyseurs innovants pour la synthèse de liaisons C-C, essentielle en chimie de synthèse. Au cours de ce projet, nous focaliserons sur les enzymes à SAM radical dépendantes de la vitamine B12 (cobalamine), catalysant le transfert de groupements méthyle à des atomes de carbone non activés, hybridés sp2 ou sp3. Actuellement, très peu d’enzymes de cette famille ont été étudiées et les partenaires de ce projet ont publiés des travaux pionniers (Pierre et al. 2012 Nature Chem Biol; Benjdia et al. 2015 Nature Commun; Parent et al. JACS 2016) démontrant la capacité unique de ces enzymes à catalyser la formation de liaisons C-C sur des atomes de carbone hybridés sp3 et sp2 via des mécanismes qui restent à élucider.

Le consortium Carb2zyme réunit quatre partenaires de renommée internationale dotés d’expertises complémentaires dans les domaines de la biochimie, la chimie bio-inorganique, la chimie de synthèse et la biologie structurale. En combinant des approches multidisciplinaires et des technologies de pointe, nous ferons des progrès majeurs dans notre connaissance de ces enzymes uniques aux niveaux mécanistique et structural. Non seulement le projet Carb2zyme aura un impact majeur en biochimie et biologie structurale mais il sera également le point de départ pour la génération de nouveaux catalyseurs bio-inspirés par le développement de nouvelles métalloenzymes artificielles. Le projet Carb2zyme aura donc un impact scientifique et sociétale majeur allant des aspects catalytiques jusqu’à la biosynthèse de produits naturels.