Implications fonctionnelles des altérations des protéases C1r et C1s identifiées chez des patients atteints du syndrome Ehlers-Danlos de type parodontal. – C1rsinEDS

Le syndrome d’Ehlers–Danlos (EDS) de type parodontal affecte les tissus connectifs et se caractérise par une parodontite agressive ainsi que diverses manifestations au niveau de la peau et des articulations. La transmission de ce défaut génétique se fait de façon autosomale dominante. En 2003, une étude génétique sur trois familles a permis d’établir un lien avec des gènes situés sur le chromosome 12p13. Nous avons repris récemment ces analyses (non publiées) en partant de l’étude d’une large famille tyrolienne présentant cette maladie, puis en incluant ensuite d’autres patients présentant l’EDS de type parodontal. Ceci a conduit à l’identification systématique de mutations faux-sens dans les gènes du complément C1R ou C1S chez les individus atteints appartenant à 15 familles. Jusqu’ici, les protéases C1r et C1s sont surtout connues pour jouer un rôle dans l’activation de la cascade protéolytique du complément, un système majeur de défense antimicrobien de l’hôte. Une déficience homozygote en C1R ou C1S est connue pour entraîner une forte susceptibilité aux infections et un risque élevé de développer des maladies auto-immunes de type lupus érythémateux systémique. Dans un contexte hétérozygote, ces déficiences sont asymptomatiques et il n’a jamais été proposé de lien entre des mutations des gènes C1R ou C1S et les parodontites agressives ou le syndrome EDS de type parodontal. L’objectif de ce projet est de mettre en place une approche multidisciplinaire afin de clarifier à la fois les symptômes cliniques et les mécanismes moléculaires responsables de ce syndrome.
Une fois des mutations dans les gènes C1R ou C1S identifiées, diverses analyses cliniques systématiques permettront de compléter le tableau des symptômes reliés au syndrome EDS de type parodontal : manifestations au niveau de la bouche, des articulations, de la peau, anomalies cardiovasculaires ou auto-immunes. L’étiologie de la structure de la gencive sera explorée par des analyses histologiques et immuno-cytochimiques. Les altérations des fonctions des protéases C1r et C1s en termes d’interaction avec C1q et d’activation du système du complément seront étudiées à la fois dans le sérum des patients et en reconstituant in vitro le défaut génétique via des protéines recombinantes. Puisque les protéases C1r et C1s interagissent avec les régions de type collagène de C1q, nous explorerons l’hypothèse d’une interaction ou d’une maturation anormale des pro-collagènes solubles suite aux mutations des protéases. Afin de mieux caractériser les processus moléculaires mis en jeu, nous analyserons également l’impact structural des mutations en lien avec les défauts fonctionnels identifiés.
Démontrer ainsi le rôle central de mutations des protéases C1r et C1s dans le contexte de désordres des tissus conjonctifs, ce qui implique des fonctions jusqu’alors inconnues de ces protéases, pourrait ouvrir de nouveaux horizons en terme d’interconnexion entre les maladies inflammatoires et l’homéostasie des tissus conjonctifs.