Role des circuits inhibiteurs striataux dans les comportements répétitifs – SINREP

Plusieurs maladies neuropsychiatriques sont caractérisées par des troubles du mouvement, en particulier les mouvements répétitifs (MR) tels que les compulsions, les tics, ou les stéréotypies. Leurs distinctions ne sont pas toujours évidentes en pratique clinique, surtout lorsqu’ils sont associés à d’autres symptômes (Edwards et al., 2012). Ceci est particulièrement vrai dans deux troubles neuropsychiatriques souvent comorbides, le syndrome de Gilles de la Tourette (SGT) et les troubles obsessionnel compulsifs (TOC), caractérisés respectivement par des tics et des compulsions. La nature exacte des MR pathologiques chez les patients souffrant de ces pathologies peut être source de confusion, ce qui peut conduire à des erreurs diagnostique et des traitements mal adaptés (Worbe et al. 2010).
Du point de vue des circuits cérébraux, des anomalies dans les boucles cortico-striatale semblent être la principale cause pathophysiologique des comportements répétitifs. Effectivement, un dysfonctionnement de ces circuits peut provoquer un perte de contrôle moteur soudaine (tics) ou l’expression exagérée de séquences comportementales (compulsions) (Graybiel et al., 2008). Cette idée est confortée par de nombreuses études de différentes natures : des analyses chez les patients en neuroimagerie ou sur des tissus cérébraux en postmortem, ainsi que des études fonctionnelles chez des modèles animaux. Dans ce projet, nous allons utiliser un de ces modèles animaux, la souris Sapap3-KO, qui exprime des comportements répétitifs pathologiques (Welch et al., 2007 ; Burguière et al., 2013). Nous nous concentrerons sur le rôle des différentes régions striatales dans l’émergence des MR, et plus particulièrement sur leur micro-circuiterie inhibitrice qui a été mise en cause dans ces pathologies (Kalanithi et al., 2005 ; Burguière et al., 2015).
Pour mieux comprendre la physiopathologie des différents types de MR, nous devons d’abord mieux caractérisé leur expression comportementale chez les patients souffrant de TOC et STG, mais aussi chez les modèles animaux (Objectif 1).
Au vu de la diversité des MR observés (notamment tics ou compulsion), on peut faire l’hypothèse que les bases neuronales affectées puissent être différente pour chaque type de MR. De plus, d’un point de vue cellulaire, des études récentes ont montré la possible implication de réseaux neuronaux inhibiteurs au sein du striatum, notamment au niveau des interneurones acétylcholine (ACh) ou parvalbumine (PV) (Kataoka et al., 2010). Puisque le striatum est ségrégé en territoires fonctionnellement distincts, nous étudieront l’idée que la nature des différents types de MR puisse être expliquée par la spécificité anatomo-fonctionnelle des différents territoires striataux affectés. Nous concentreront nos travaux essentiellement sur la cytoarchitecture des interneurones inhibiteurs du striatum (Objectif 2).
Enfin, nous utiliserons l’outil d’optogénétique pour moduler spécifiquement les interneurones (ACh ou PV) dans le striatum pour confirmer la spécificité fonctionnelle de ses différents territoires la conséquence sur l’émergence de MR de diverses natures (Objectif 3).