Représentation sensorielle lors d'états psychotiques – ORUPS

Après le tabac et l’alcool, le cannabis est la drogue la plus consommée avec 125 à 227 millions de consommateurs à travers le monde. Un lien entre la consommation de cannabis et le développement de psychoses est reconnu depuis longtemps et 20 à 50% des consommateurs de cannabis reconnaissent avoir vécu au moins un épisode psychotique. Le THC, composé actif du cannabis, ainsi que d’autres cannabinoïdes synthétiques sont capables de produire l’ensemble des symptômes positifs et négatifs des psychoses mais également certains endophénotypes des psychoses comme les perturbations cognitives et sensorimotrices. Par ailleurs, la consommation régulière de cannabis chez plus de 40% des patients schizophrènes à pour conséquence d’augmenter les symptômes positifs (hallucinations, délires et perte du sens de la réalité). Dans ces conditions et étant donné la forte prévalence de consommation de cannabis, il est urgent d’approfondir nos connaissances sur les psychoses induites par cette consommation afin de proposer de nouveau traitements.
Alors que les symptômes négatifs et les endophénotypes des états psychotiques sont étudiés chez la souris au travers de comportements spécifiques, les symptômes positifs sont difficiles à appréhender chez l’animal. Une caractéristique des symptômes positifs implique des représentations mentales distordues de la réalité conduisant aux hallucinations sensorielles et aux délires. Le délire est d’ailleurs défini comme « une idée fausse qui implique une mauvaise interprétation des informations perçues ». Par ailleurs, les états psychotiques s’accompagnent de sérieux déficits de flexibilité comportementale, processus permettant une adaptation comportementale optimale en présence de conditions environnementales changeantes par rapport aux attentes. Les rongeurs sont capables de construire des représentations complexes du monde extérieur qui permettent d’étudier le sens de la réalité (capacité à distinguer les informations perçues de la représentation interne) et la flexibilité comportementale (capacité de s'adapter face à un conflit entre réalité et prédiction interne), en particulier sur la base d’informations olfactives particulièrement pertinentes pour les rongeurs. Des données récentes indiquent que ces représentations sont altérées dans des modèles animaux de psychoses comme c’est le cas chez l’homme lors d’épisodes psychotiques. Néanmoins les mécanismes impliqués restent à clairement identifier.
Le sens de la réalité et la flexibilité comportementale impliquent un contrôle descendant (top-down) de la perception sensorielle par les structures cérébrales les plus associatives permettant de comparer les représentations (et prédictions) internes avec la réalité des informations. Ainsi, l'altération du sens de la réalité et de la flexibilité comportementale, deux symptômes clés des épisodes psychotiques, témoignerait d’un problème d’intégration de l'objet perçu ("percept") avec la représentation interne que s'en fait le sujet ("concept"). En combinant des outils génétiques récents (mutagenèse conditionnelle, pharmacogénétique et optogénétique) avec des techniques d’électrophysiologie, d'imagerie et des modèles comportementaux pertinents, ce projet propose d'étudier le rôle de la modulation descendante (top-down) dans les perturbations du sens de la réalité et de la flexibilité comportementale induites par une intoxication aigüe ou chronique aux cannabinoïdes. Ce projet a pour objectif de fournir de précieuses informations permettant de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent les symptômes positifs des psychoses et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques. A ce titre, nous mettrons à profit la découverte récente d'un inhibiteur allostérique endogène des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes (le neurostéroide pregnenolone) et ses dérivés stables afin d'évaluer leurs effets bénéfiques sur les états psychotiques induits par le cannabis et plus généralement les psychoses.