Ecologie et Evolution de la Résistance aux Antipaludéens chez Plasmodium – EVODRUG

Il y a plus d’un siècle, le prix Nobel Paul Erlich prévoyait l’apparition de résistances chez les pathogènes soumis à une forte pression médicamenteuse. Depuis, cette prévision s’est révélée exacte pour un grand nombre de pathogènes et de médicaments. De nos jours, la résistance aux médicaments est à la fois un problème majeur de santé publique et un des exemples les mieux documentés d’évolution suivie en temps réel.

La résistance aux médicaments est un enjeu majeur dans la lutte contre le paludisme. L'évolution de la résistance chez Plasmodium est à présent considérée comme inévitable par l'Organisation Mondiale de la Santé: le parasite a évolué de la résistance à tous les médicaments antipaludiques qui ont été développés jusqu'a ce jour. En conséquence, l’identification de nouvelles molécules est indispensable pour lutter contre le paludisme mais ne pourra être bénéfique à long terme que si associée à des stratégies de gestion de la résistance. Pour cela, la compréhension des pressions de sélection impliquées dans l’évolution des résistances chez les parasites responsables du paludisme est cruciale.

Le sort des mutations responsables de la résistance aux médicaments dépend de facteurs que nous sommes en mesure de contrôler, comme le taux et le mode de consommation de médicaments. Cependant, il dépend aussi de facteurs sur lesquels nous ne avons aucun contrôle, dont le plus important est le coût que la résistance biologique impose sur la fitness des parasites. Ces coûts apparaissent lorsque les mutations responsables de la résistance aux médicaments sont associés a une réduction de l'efficacité biochimique des protéines qu'ils encodent, ou lorsque la détoxification du médicament nécessite d'une re-allocation des ressources du parasite. Étant donné que ces coûts apparaissent en l'absence de traitement médicamenteux, ils peuvent se manifester aussi bien dans l'hôte vertébré et dans le moustique vecteur.

Nos connaissances au sujet des coûts de la résistance aux médicaments sont, cependant, presque entièrement fondées sur des données concernant les infections parasitaires chez l'hôte vertébré. Les coûts de la résistance chez le moustique ont été totalement ignorés ou n'ont reçu qu'une attention superficielle. Le but de ce projet est d'étudier les coûts biologiques de la résistance aux médicaments à la fois chez l'hôte vertébré et chez le moustique vecteur.

Pour cela, nous utiliserons des approches différentes. Dans la Tache 1, nous étudierons l'infectivité et la virulence de souches résistantes aux médicaments sélectionnées dans le laboratoire en utilisant un modèle animal approprié (la malaria aviaire). Dans la Tache 2, nous élargirons la recherche à l'agent principal de la malaria humaine, P. falciparum, en utilisant des souches résistantes et sensibles isolées sur le terrain (Burkina Faso). Dans la Tache 3, nous comparerons la fréquence des mutations responsable de la résistance aux médicaments à la fois chez les humains et les moustiques dans 10 sites différents à travers le Cameroun et le Burkina Faso. Dans la Tâche 4, les résultats obtenus sur le terrain seront utilisés pour développer des modèles théoriques qui aideront à faire des prédictions sur la fréquence et la propagation de mutations de résistance aux médicaments sous différents scénarios écologiques.

L'intégration de ces différentes approches permettra de dresser le tableau le plus précis à ce jour sur l'épidémiologie et l'évolution de la résistance aux antipaludiques chez Plasmodium. A ce titre nos travaux pourraient modifier radicalement les prédictions actuelles sur la persistance et la propagation de la résistance en l'absence de traitement.