Robustesse, Efficacité, Inflammation et Maladies sous le contrôle de SOCS-2 – REIDSOCS

Les mammites sont un problème majeur de l’industrie laitière à cause d’une altération de la qualité du lait et d’une augmentation des coûts de production. En complément des mesures hygiéniques, la sélection génétique pour augmenter l’immunité vis-à-vis des infections mammaires et la résistance globale aux mammites est envisagée ; des programmes d’amélioration génétique sont déjà en place dans de nombreuses races laitières. Cependant, les principaux gènes et mécanismes qui contrôlent la prédisposition aux mammites ne sont pas connus.
Au cours d’une analyse génétique d’association pour identifier les loci de prédisposition aux mammites dans la race ovine Lacaune, nous avons identifié une mutation ponctuelle dans le domaine de liaison SH2 de SOCS-2. Cette mutation est associée à une perte de la liaison aux ligands et donc une inactivation de SOCS-2. La mutation est fréquente puisqu’elle est présente dans 22% des allèles. En outre, elle explique 12% de la variance génétique du caractère. Une inflammation mammaire chronique est associée à cet allèle, de même qu’une augmentation de la taille des animaux et de la production laitière. Ces observations suggèrent fortement que nous avons identifié un facteur avec des fonctions pléiotropiques, qui agit à la fois sur la production laitière, sur la croissance ainsi que sur l’immunité et sur la prédisposition aux infections bactériennes.
L’objectif du projet REIDSOCS est d’étudier les mécanismes de prédisposition aux infections bactériennes lorsque SOCS-2 est inactif. En effet, SOCS-2 appartient à une famille de protéines qui régulent les voies de signalisation JAK/STAT à partir de plusieurs récepteurs de cytokines et d’hormones. Les mécanismes régulateurs de la réponse inflammatoire liés au contrôle des maladies infectieuses ne sont pas encore résolus. Les investigations seront réalisées à l’échelle de la population, de l’animal, et des cellules mammaires et immunitaires. Nous utiliserons aussi l’introgression de la mutation dans le génome murin pour déterminer précisément les fonctions altérées.
Le projet débouchera sur de nouvelles connaissances applicables en sélection génétique pour l’amélioration de la santé des animaux, mais aussi de nouvelles connaissances sur les mécanismes de régulation des réponses immune et inflammatoire. A l’échelle de la population, une description précise du phénotype en relation avec SOCS-2 muté sera réalisée et la diffusion de la mutation comme conséquence de la sélection génétique sur la production laitière sera évaluée. Ses effets bénéfiques ou négatifs sur les objectifs de sélection seront analysés, et une stratégie pour sa gestion future dans la population de brebis Lacaune fait partie des livrables. De façon plus générique, le projet produira des informations pour la gestion de mutations causales ayant un effet pléiotropique sur des caractères de production versus des caractères fonctionnels. A l’échelle de l’organisme analysé comme un système, le rôle de la mutation sera évalué dans l’espèce ovine après édition du génome en introduisant la mutation dans un fond génétique résistant aux mammites, de façon à prouver son rôle déterminant dans la prédisposition aux mammites. En outre, un modèle murin sera développé afin d’étudier les mécanismes associés à des fonctions de SOCS-2 altérées dans des essais in vitro et in vivo. Ces études ont également pour but d’identifier le répertoire des gènes et des fonctions anormales des macrophages, des lymphocytes et des cellules épithéliales mammaires. De cette façon, nous pourrons définir l’ensemble des facteurs en interaction avec SOCS-2 et les voies de signalisation impliquées qui conduisent à une altération de l’immunité bactérienne et de la production laitière. Cette information pourra être exploitée en retour pour identifier d’autres mutations ou expressions anormales de facteurs qui prédisposent les mammifères domestiques aux infections mammaires.