Sonde implantable miniature pour Spectroscopie de Résonance Magnétique in-vivo : Application aux modèles murins de la maladie d'Alzheimer et aux gliomes – IvMRS

Au cours du développement de nouvelles thérapeutiques contre les maladies du cerveau, la phase préclinique sur des modèles animaux de la maladie, i.e. la validation de l’efficacité, de la sécurité et de la délivrance du traitement, représente une étape cruciale. L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est un outil particulièrement intéressant à ce stade car elle fournit des marqueurs de substitution pouvant aider à sélectionner des candidats appropriés durant le processus de développement du médicament. La Spectroscopie de Résonance Magnétique localisée mono voxel (SVS : Single Voxel Spectroscopy) sous IRM est particulièrement utile ici. Elle permet une mesure in-vivo, quantitative et non invasive, des métabolites cérébraux reflétant les changements fonctionnels aux niveaux cellulaire et sub-cellulaire, et ce de manière longitudinale. Cependant sa faible résolution intrinsèque limite le nombre de métabolites mesurables. L’utilisation de champs magnétiques plus forts améliore le rapport signal sur bruit et la résolution spectrale de la SRM, permettant la détection de plus de métabolites, typiquement 5 à 10, sur un Voxel d’Intérêt (VI) de quelques dizaines de mm3. Aussi, comme l’IRM haut-champ est devenu la référence en recherche préclinique sur modèle animal, il semble possible d’investiguer les changements du métabolisme cérébral chez l’animal, et de l’utiliser comme un marqueur de substitution dans les essais thérapeutiques précliniques. Cependant, le nombre de métabolites pertinents est beaucoup plus élevé que le faible nombre de métabolites mesurables par SVS conventionnelle. Ce faible nombre provient du volume de tissu utile, généralement petit, quelques mm3, et des faibles concentrations de certains métabolites cérébraux. Finalement, en considérant aussi les changements subtils de ces métabolites lors des premières phases de la maladie, l’utilisation de la SVS dans les études précliniques reste très limitée. La taille du Voxel d’Intérêt (VI), de 10 à 30mm3, requise pour avoir un signal exploitable, et la variabilité inhérente des mesures longitudinales en SVS due à la variabilité de la position du VI au cours des mesures successives, constituent les deux problématiques majeures quand on cherche à mesurer au cours du temps les faibles variations de concentrations et de ratios de métabolites dans de petites régions spécifiques du cerveau de l’animal. Le projet IvMRS a pour but de combler ce vide en développant la première micro-sonde (µ-sonde) de SRM implantable de manière chronique, invasive a minima, et présentant une très grande sensibilité avec des lignes spectrales bien définies, sur des VI sub-millimétriques. Cette sonde permettra de détecter un nombre de métabolites beaucoup plus grand que la SVS in-vivo conventionnelle. La µ-sonde fonctionnera sur des fréquences allant de 300MHz à 500MHz, dans des scanners très haut champ 7T et 11,7T. Elle embarquera une antenne radiofréquence basée sur une micro-bobine spécifique, un circuit bas-bruit de conditionnement du signal réalisé en technologie micro-électronique CMOS, et un capteur de positionnement co-intégré. Elle sera dédiée à l’étude des variations des métabolites cérébraux marqueurs de deux pathologies majeures du cerveau, la maladie d’Alzheimer et les gliomes cérébraux, ainsi qu’à l’évaluation de stratégies thérapeutiques efficaces.
Ces objectifs ambitieux seront relevés en réunissant (i) les compétences du laboratoire ISA (Institut des Sciences Analytiques - Lyon) dans le domaine des micro-antennes RMN implantables de SRM, (ii) les compétences du laboratoire ICube (Laboratoire des sciences de l’Ingénieur, de l’Informatique et de l’Imagerie, Strasbourg) dans le domaine des capteurs de positionnement et des circuits intégrés CMOS bas bruit compatibles IRM, et (iii) les utilisateurs finaux de la µ-sonde, à l’ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris) et à la New York University School of Medicine (New-York, USA).