Développement d'inhibiteurs de l'intéraction YAP-TEAD pour le traitement des cancers du poumon à non petites cellules (NSCLC) et du mésothélium pleural malin – HIPPOCURE

Le nombre de nouveaux cas de cancer du poumon s'élève à 40 000 par an. Près de 85 % des patients décéderont des suites de l'évolution de la maladie et de métastases. Le cancer du poumon est la première cause de décès liés aux cancer dans le monde, et demeure un enjeu de santé majeur, souvent lié au tabagisme. Bien que rare, le mésothéliome pleural malin (1000 nouveaux cas par an en France) est une maladie agressive avec un taux moyen de survie globale n'excédant pas 13 mois. Un récent essai clinique français de phase 3, utilisant comme agent anti-angiogénique, le bevacizumab, a conduit à l'augmentation de cette survie à 19 mois. Le mésothéliome pleural malin est lié à l'exposition à l'amiante, et représente donc un enjeu de société majeur puisque des milliers d'ouvriers ont été exposés et contaminés pendant des années. On estime que le mésothéliome sera responsable de la mort de près de 250 000 personnes dans le monde dans les 30 prochaines années.

Récemment, la voie Hippo a été reconnue comme un des acteurs essentiels impliqués dans les processus de progression du cancer, notamment la prolifération cellulaire, l'apoptose et la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). YAP et TAZ sont responsables d'effets en aval de la voie de signalisation Hippo, et la littérature rapporte la forte expression nucléaire de YAP dans plusieurs types de tumeurs (poumon, mésothéliome malin, cancer colorectal, ovaire et peau). Lorsque YAP se transloque vers le noyau, il se lie au facteur de transcription TEAD et conduit à l'expression de plusieurs facteurs de croissance, comme CTGF, AREG, Cyr61, et de facteurs de survie cellulaire, tels que la survivine. Ceci suggère que les thérapies ciblant l'interaction YAP-TEAD sont susceptibles d'avoir un impact clinique pour le traitement des patients atteints de cancer. Toutefois, en raison de la nature complexe des interactions protéine-protéine (PPI), aucun inhibiteur suffisamment affin n'a encore atteint le stade de développement clinique.

L'approche de drug discovery d'Inventiva s'appuie sur un important savoir-faire en chimie. En effet, Inventiva a démarré un projet de drug discovery basé sur la combinaison de deux stratégie : une approche fragment (FBLD) et un screening haut débit (HTS). La "druggability" de la protéine TEAD, a été évaluée par Inventiva via des techniques de SPR et de RMN. Cette approche, couplée à des résultats d'HSQC, a permis d'obtenir des hits, qui ont été utilisés comme points de départ pour l'identification des ligands plus puissants. Leur optimisation chimique est actuellement en cours.

Ce projet vise le développement d'une approche thérapeutique innovante pour le traitement du cancer du poumon et de mésothéliome malin. Reposant sur l'expertise technique et scientifique des membres de ce consortium, les objectifs du programme sont les suivants :

-Identifier les composés ayant le profil pharmacologique visé, et ciblant l'interaction YAP-TEAD
-Mieux comprendre la complexité des altérations génétiques associées à la maladie, et le rôle joué notamment par la voie de signalisation RASSF1A, RAS, les mutations NF2 et la voie Hippo. Cela permettra de cibler les indications à traiter avec nos inhibiteurs, et de mieux déterminer leur mécanisme d'action
- Trouver des effets synergiques prometteurs avec les traitements standards et optimiser le traitement en combinaison.
- Poursuivre le développement des composés Inventiva au travers d'études précliniques règlementaire et cliniques.

Pour assurer le succès de ce projet, et ainsi développer un médicament innovant pour le traitement du cancer, nous réunissons par le biais d'un partenariat "Public-Privé" l'expertise de deux laboratoires académiques de l'Institut Curie et d'une PME Française. Le savoir faire d'Inventiva dans le "drug discovery" et les compétences en recherche fondamentale et translationnelle en oncologie de l'Institut Curie, nous permettront d'atteindre des résultats rapides et significatifs pour les patients.