utilisation des cellules souches pour identifier des composés thérapeutiques visant les anomalies de splice – SEDUCE

Le projet SEDUCE vise à implémenter une stratégie nouvelle et innovante permettant d’identifier des molécules à potentiel thérapeutique pour deux maladies neuromusculaire d’origine génétiques, l’amyotrophie spinal infantile (SMA) et la dystrophie Myotonique (Myotonie de Steinert, DM1). Ces deux maladies représentent la première cause de mortalité infantile due à une maladie génétique (SMA) et la dystrophie musculaire la plus commune chez l’adulte (DM1). De plus, ces deux pathologies impliquent des défauts d’épissage alternatif.
Le processus d’épissage alternatif est considéré comme étant un mécanisme essentiel à l’origine de la diversité protéomique. La dérégulation de ce phénomène est associé à un nombre croissant de maladies humaines, telles que certains cancers, des pathologies cardiovasculaires, des maladies neuromusculaires, etc. On estime ainsi que plus de 30% de maladies génétiques seraient liées à un défaut dans ce processus moléculaire. Dès lors, identifier des stratégies pour restaurer ces anomalies génétiques représente une perspective thérapeutique prometteuse. Parmi ces stratégies, la recherche de petites molécules capable de moduler ces processus moléculaires a été accélérée par le développement technologique de plateforme de criblage à haut débit. Cependant, le taux de succès associé à l’identification de candidat médicament obtenant une autorisation de mise sur le marché est relativement faible. A l’origine de cet échec, on trouve : i) Des approches basées sur l’utilisation de constructions génétiques rapportrices ne reproduisant pas la situation génétique endogène; ii) L’utilisation de lignées transformées, très éloignées du contexte pathologique iii) Une optimisation insuffisante de la spécificité de ces modulateurs. Ces limitations dans les étapes précoces de la recherche pharmaceutique ont restreint l’identification de médicaments candidats pour le traitement de ces maladies associées à des anomalies d’épissage.
Dans ce contexte, le consortium SEDUCE propose une stratégie innovante combinant l’utilisation de modèle cellulaires physiologique basés sur des cellules directement issus de patients et un criblage moléculaire à haut débit des altérations endogènes caractéristiques et causative de ces maladies pour identifier de nouvelles pistes thérapeutiques visant SMA et DM1.
Pour atteindre ces objectifs, le consortium SEDUCE regroupe les expertises et technologies de partenaires académiques et industriels et repose sur de solides résultats préliminaires. Ainsi, le partenaire 1 (Cécile Martinat, I-Stem) possède une expertise unique dans le développement de nouveaux modèles pathologiques issus des cellules souches pluripotentes humaines, en particulier pour DM1 et SMA. Les partenaires 2 et 3 (Denis Furling, Institut de Myologie et Nicolas Charlet, IGBMC) sont experts dans l’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans des épissages alternatifs normaux et physiopathologiques ainsi que dans l’utilisation de modèles cellulaires et animaux pour évaluer la correction de ces défauts moléculaires. Le partenaire 4 (Evotec) amène une expertise industrielle nécessaire au développement de criblages moléculaires à haut débit. Outre ses plateformes de criblage et sa librairie chimique de plus d’un million de composés, ce partenariat permet au consortium d’avoir accès à une expertise unique en pharmacologie, indispensable pour optimiser au mieux la structure chimique des composés.
En conclusion, nous proposons de réunir les capacités et force académiques avec l’expertise et les capacités du monde industriel pour identifier des molécules pharmaceutiques pour deux maladies rares, l’amyotrophie spinal infantile et la dystrophie Myotonique ; mais aussi pour définir de nouvelle stratégie de criblage applicable à de nombreuses autres pathologies.