DS0410 -

Prolapsus Valvulaire Mitral: De la génétique à l'amélioration de la prise en charge du patient – I-CARE

Résumé de soumission

Le prolapsus de la valve mitral (PVM) est une maladie valvulaire fréquente qui représente la principale cause de chirurgie de la valve mitrale. Malgré une composante héréditaire claire, l’étiologie génétique des PVM non-syndromiques doit être précisée. Chez plusieurs familles porteuses de PVM se transmettant sur un mode autosomique dominant, le PVM a été lié aux chromosomes 16, 11 et 13. La découverte par le partenaire 1 (Kyndt, Circulation, 2007) de mutations dans le gène de la filamine A chez des PVM liés à l’X et des dystrophies de la valve aortique pose la question de comment un défaut du cytosquelette altère les cellules interstitielles et la matrice biologique. En 2015, nous avons identifié, par des approches de séquencage d’exome et séquençage ciblé, des mutations perte de fonction dans le gène DCHS1 qui code pour une protéine membre de la superfamille des cadhérines. Des données fonctionnelles et mécanistiques suggèrent que DCHS1 joue un rôle clef pendant la morphogénèse valvulaire (Ronen, Nature, 2015). De plus, nous avons étudié dans de grandes cohortes de patients, le rôle de variants génétiques fréquents prédisposant au PVM. Par une étude d’association, nous avons découvert 6 loci associés au PVM dans la population générale. Nous avons montré que la protéine focale d’adhésion tensine 1 (TNS), qui est impliqué dans l’organisation du cytosquelette, joue un rôle dans le développement valvulaire chez le zebrafish et la souris. En lien avec l’implication de la protéine Filamine-A (FLNA), cette étude renforce l’idée que l’organisation du cytosquelette joue un rôle dans le développement normal et pathologique de la valve mitrale.
Ces résultats suggèrent une forte composante génétique du PVM, renforçant le concept que la dégénérescence valvulaire n’est pas seulement liée à l’âge et ouvre de nouvelles voies d’investigation dans les maladies valvulaires cardiaques. De fortes preuves existent quant à une forte hétérogénéité génétique dans la pathologie valvulaire mitrale. Une meilleure compréhension des interactions entre variants rares et variants fréquents aiderait à la compréhension de cette pathologie valvulaire.
Notre objectif est d’instaurer un nouveau programme de recherche translationnel centré sur la pathologie valvulaire mitral faisant suite au réseau transatlantique Leducq. Plus spécifiquement, nous prévoyons d’étudier les bases génétiques de la dégénérescence valvulaire au travers d’un programme intégrant des approches de séquençage haut-débit et des études fonctionnelles. Nous développerons deux approches complémentaires :
1. Etudes génétiques :
• Identification de nouveaux gènes de susceptibilité au PVM et étude de leur rôle dans les formes sévères de PVM
• Poursuite de l’étude d’association afin d’identifier de nouveaux loci afin de mieux comprendre la contribution des variants fréquents dans le risque de développer la maladie.

2. Améliorer la prise en charge thérapeutique en développant un programme de recherche translationnel visant à caractériser :
• Des marqueurs précoces de dégénérescence
• Des nouveaux critères cliniques/échocardiographiques, en association ou indépendamment du fond génétique, afin d’identifier les patients à risque et prévenir les complications liées au PVM.
Tous les partenaires de ce projet ont démontré dans le passé leur aptitude à mener avec succès de tels programmes de recherche. De plus, ce projet repose sur des cohortes de patients existantes et un réseau existant ainsi que sur des données préliminaires intéressantes.

Coordination du projet

Jean-Jacques SCHOTT (l’institut du thorax, INSERM UMR 1087/CNRS UMR 6291)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenariat

INSERM l’institut du thorax, INSERM UMR 1087/CNRS UMR 6291
PARCC Inserm UMR 970 PARCC
AP-HP / HEGP Department of genetics - PARCC
AP-HP / HEGP Department of Cardiology - PARCC
CHU NANTES l'institut du thorax - Departement of cardiology

Aide de l'ANR 429 000 euros
Début et durée du projet scientifique : January 2017 - 36 Mois

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