Implication des fonctions sécrétoires de l'appareil de Golgi dans le développement des microcéphalies postnatales avec déficit intellectuel – MicroGol

Les déficits intellectuels (DI, autrefois appelés retards mentaux) sont des affections très handicapantes caractérisées par des déficits cognitifs souvent associées à des difficultés de langage et d’intégration sociale. Les DI touchent plus de 2% de la population générale et représentent donc un enjeu et un coût de santé publique majeurs. Les microcéphalies (qui désignent des cerveaux de taille et de volume insuffisants) représentent une cause majeure de DI et plusieurs gènes responsables ont déjà été identifiés, en particulier dans les microcéphalies héréditaires primaires (MCPH), dans lesquelles la perte de fonction des gènes MCPH cause une réduction du pool de progéniteurs neuraux pendant l’embryogenèse conduisant ainsi à une production insuffisante de neurones matures à l’origine de la réduction du volume cortical. Cependant, de récents arguments suggèrent que d’autres types de microcéphalies résultent d’anomalies plus tardives, impliquant la substance blanche (qui à elle seule représente près de la moitié du volume cérébral), soulevant ainsi la problématique de la détresse axonale et/ou du rôle de l’oligodendrocyte dans la physiopathologie des microcéphalies et des DI. Or, il s’avère que plusieurs gènes, récemment impliqués dans des syndromes associant microcéphalie post-natale et réduction de la substance blanche, codent pour des protéines golgiennes régulant le trafic vésiculaire. Ce projet associe deux équipes dont les expertises dans le développement cérébral et les microcéphalies (Eq.1, Vincent El Ghouzzi) et dans la dynamique intracellulaire et le trafic golgien (Eq.2, Franck Perez) sont très complémentaires. Nos données récentes indiquent que la Dymeclin (Dym) est une protéine golgienne périphérique dont la perte de fonction cause le syndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC, MIM 223800), un retard de croissance associé à une microcéphalie post-natale (Dimitrov, 2009). Comme certains patients DMC, les souris Dym-/- montrent une réduction significative de la substance blanche et une hypomyélinisation marquée des axones (Dupuis, 2015). Leurs neurones montrent un appareil de Golgi fragmenté, un trafic antérograde nettement ralenti et, en électrophysiologie, une facilitation de l’induction de dépressions à long terme (LTD). Ces données préliminaires suggèrent que des perturbations du trafic vésiculaire associées à des défauts de myélinisation pourraient affecter la transmission synaptique, un mécanisme susceptible d’expliquer le DI, les problèmes de langage et la microcéphalie post-natale. Cependant, on ignore encore si les défauts de myélinisation observés résultent de la souffrance axonale ou vice versa, ni si le trafic vésiculaire est indépendamment perturbé dans les neurones et dans les oligodendrocytes. En outre, on ignore tout des conséquences de telles anomalies du transport antérograde sur l’efficacité synaptique. Grâce à des tests fonctionnels de biologie cellulaire très performants développés par le consortium (Boncompain, 2012; Boncompain & Perez, 2013; Srivastava, 2013; Fukata, 2013), le projet MicroGoL offre d’exploiter la souris Dym-/-, modèle du DMC, afin de démontrer, par l’étude de la microcéphalie qu’elle développe, le rôle critique du trafic vésiculaire dans la période post-natale de la croissance cérébrale. Nous pensons qu’il s’agit là d’un nouveau concept dans le domaine des microcéphalies potentiellement porteur de conséquences et d’un impact important pour d’autres maladies impliquant des défauts de substance blanche, par exemple la maladie d’Alzheimer.
Boncompain & Perez, Histochem Cell Biol. 2013, 140: 251-60

Boncompain et al, Nature Meth. 2012, 9: 493-8

Dimitrov et al, Hum Mol Genet. 2009, 18: 440-53

Dupuis et al, Hum Mol Genet. 2015, 24, 2771-2783.

Fukata et al, J Cell Biol. 2013, 202: 145-61

Srivastava et al, Stem Cells, 2013, 31: 652-665