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DS0407 -

Impact de la composition lipidique membranaire sur la transmission dopaminergique dépendante du récepteur D2 et la motivation – SynLip

Résumé de soumission

Du fait de l’efficacité limitée et des effets secondaires des traitements actuels des pathologies psychiatriques, il est crucial de mieux identifier les mécanismes altérés dans ces pathologies afin de développer de nouvelles stratégies. De nombreuses études montrent que la dépression majeure, les désordres bipolaires et la schizophrénie s’accompagnent d’une diminution des taux d’acides gras polyinsaturés (AGPI) de type n-3. Cependant, ces études sont corrélatives et les effets bénéfiques de supplémentations en AGPI n-3 sont controversés. Il est donc nécessaire de réaliser des études précliniques afin d’identifier les mécanismes par lesquels une déficience en AGPI n-3 participe à l’étiologie de certains endophénotypes des pathologies précitées et de déterminer comment la manipulation des taux d’AGPI n-3 pourrait être bénéfique.
Nous avons montré chez la souris qu’une déficience développementale en AGPI n-3 conduit à des déficits des processus de récompense associés à un dysfonctionnement de la transmission dopaminergique mésolimbique, des altérations comportementales et neurobiologiques caractéristiques des pathologies psychiatriques précitées. Les objectifs de ce projet sont :
- D’établir le lien causal entre les altérations de la transmission dopaminergique mésolimbique et les déficits des processus de récompense induits par la déficience en AGPI n-3.
- De déterminer si les variations de la composition lipidique de la synapse dopaminergique sont suffisants pour induire les déficits des processus de récompenses observés sous déficience en AGPI n-3.
- D’identifier l’effet des AGPI membranaires sur les propriétés pharmacologiques et l’activité du récepteur dopaminergique D2, une cible privilégiée des traitements actuels qui est fortement impactée par la déficience en AGPI n-3.
Concernant le premier objectif, nous utiliserons des approches biochimiques et électrophysiologiques afin de caractériser de façon exhaustive l’influence de la déficience en AGPI n-3 sur l’intégrité de la transmission dopaminergique mésolimbique. Pour établir le lien direct entre ces altérations et les déficits comportementaux, nous manipulerons de façon sélective l’excitabilité/activité (pharmacogénétique) de populations neuronales distinctes et identifier les conséquences comportementales en utilisant des tâches élaborées de conditionnement opérant qui permettent d’évaluer des composantes spécifiques des processus de récompense. Nous étudierons également si les déficits comportementaux peuvent être réversés par des approches pharmacologiques qui ciblent la transmission dopaminergique.
La synapse dopaminergique semble hautement sensible aux variations d’AGPI, une différence qui pourrait résulter d’une composition en lipides particulière. Afin de tester cette hypothèse, nous utiliserons l’approche de “Fluorescence Activated Synaptosome Sorting” qui permet d’isoler des synapses spécifiques et étudierons les variations de composition lipidique induites par les manipulations d’AGPI. Grâce à une approche transgénique (souris iFat1), nous déterminerons si rétablir des taux appropriés d’AGPI sélectivement dans les neurones dopaminergiques ou dopaminoceptifs est suffisant pour réverser les déficits comportementaux.
Nos études in vivo suggèrent que l’activité du récepteur D2 est diminuée sous déficience en AGPI n-3. Par ailleurs, nos résultats in vitro montrent que les AGPI n-3 à la membrane moduleraient l’affinité du D2 pour ses ligands. En utilisant des approches biophysiques de pointe (PWR, BRET), nous établirons l’effet de la composition membranaire en AGPI sur l’activité du D2 en réponse à différents ligands, et en particulier les antipsychotiques.
Ce projet permettra une meilleure compréhension des effets de la déficience en AGPI n-3 sur la transmission dopaminergique, comment elle participe à l’étiologie de pathologies psychiatriques, et comment la manipulation des taux d’AGPI pourrait permettre d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Coordination du projet

Pierre Trifilieff (Nutrition et Neurobiologie Intégrée)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenariat

NutriNeuro - UMR 1286 Nutrition et Neurobiologie Intégrée

Aide de l'ANR 300 597 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2016 - 48 Mois

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