Mécanismes supportant la dérégulation de l’axe de signalisation PDK1/TACE par les protéines amyloïdes : contributions pathologiques et perspectives thérapeutiques pour les maladies à prions et la maladie d’Alzheimer. – TargetingPDK1inAD

La maladie d’Alzheimer (AD) constitue la forme de démence la plus répandue chez l’homme et concerne 35 millions d’individus dans le monde. En raison du vieillissement de la population et de l’impossibilité de diagnostiquer AD à des stades précoces, il est urgent de développer des thérapies qui permettent de lutter contre les déficits cognitifs et de mémoire associés à AD. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de AD est un prérequis pour élaborer des thérapies efficaces contre cette maladie neurodégénérative. Nos travaux récents basés sur l’étude des maladies à prions (Creutzfeldt-Jakob) et de la maladie d’Alzheimer révèlent l’existence de mécanismes communs de neurodégénérescence et identifient la kinase PDK1 comme une cible thérapeutique potentielle pour ces deux pathologies (Nat. Med., 2013). Les prions pathogènes PrPSc comme les peptides amyloïdes neurotoxiques de l’Alzheimer Aß provoquent la suractivation de PDK1 dans les neurones malades. PDK1 suractivée entraine la phosphorylation et l’internalisation de l’a-sécrétase TACE (ADAM17) dans des microvésicules riches en cavéoline-1, annulant l’activité neuroprotectrice de TACE à la surface cellulaire (Nat. Med. 2013; Plos Pathogens, 2015) TACE internalisée est découplée de trois substrats majeurs (i) la protéine prion cellulaire normale, PrPC, i.e. l’isoforme non pathologique de la PrPSc, ce qui favorise la conversion de la PrPC en PrPSc dans les maladies à prions, (ii) la protéine précurseur de l’Alzheimer, APP, ce qui amplifie la production des peptides Aß dans AD, et (iii) les récepteurs aux TNFa, qui s’accumulent à la surface des neurones malades les rendant plus vulnérables à la toxicité du TNFa. Inhiber PDK1 permet de rediriger TACE à la membrane plasmique des neurones malades et de rétablir son activité neuroprotectrice. Chez la souris, l’inhibition pharmacologique de PDK1 exerce un effet bénéfique vis-à-vis des maladies à prions et de AD caractérisé par la diminution des quantités de protéines amyloïdes (PrPSc/Aß) dans le cerveau et la réduction des déficits comportementaux, cognitifs et de mémoire associés à chacune de ces pathologies. La relevance thérapeutique de nos travaux est supportée par l’augmentation d’activité PDK1 et le déficit d’activité TACE dans le cerveau des patients Alzheimer. Toutefois, les inhibiteurs de PDK1 sont toxiques per se, ce qui exclut leur utilisation chez l’homme pour lutter contre les maladies à prions et d’Alzheimer et appelle à ce stade à une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent la dérégulation du module de signalisation PDK1/TACE au cours de la progression de ces deux maladies neurodégénératives. En combinant des approches in vitro et in vivo, ce projet a pour objectif d’étudier au niveau moléculaire et cellulaire les mécanismes à l’origine de la suractivation de PDK1 et de l’internalisation de TACE dans les neurones infectés par les prions et AD. Les protéines co-internalisées avec TACE dans les vésicules enrichies en cavéoline-1 seront identifiées par des approches globales avec la perspective qu’un changement de localisation de ces protéines pourrait à l’instar de TACE affecter leur activité et contribuer à la neurodégénérescence. Nous analyserons si, dans les neurones AD, la suractivation de PDK1 entraine des modifications de la protéine associée aux microtubules Tau, un autre acteur de la neuropathogénèse dans AD. Enfin, l’enjeu de ce projet sera d’avérer l’existence de tels mécanismes de dérégulation mis en évidence in vitro dans des modèles de souris de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (sCJD) et AD mais aussi dans des échantillons de patients sCJD et AD. Cette étude permettra de mieux cerner les aspects physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer et des maladies à prions et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques en lien avec la dérégulation de PDK1 pour lutter contre ces maladies neurodégénératives, pour lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement efficace.