Interactions entre TAU, FUS et TDP-43 dans les maladies neurodégénératives – ToFU

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives fatales avec un risque de 1/1000 sur l’ensemble de la vie. Ces maladies sont toutes deux de très mauvais pronostic, et les options thérapeutiques restent très limitées. La SLA et la DFT sont parfois familiales et elles peuvent survenir dans les mêmes familles et être causées par des mutations dans les mêmes gènes.

Chez les patients SLA et DFT, trois types d’inclusions protéiques mutuellement exclusives sont principalement observées, et sont immuno-réactives pour les protéines TDP-43 (protéinopathie TDP-43), TAU (TAUopathie) ou FUS (FUSopathie). Des mutations dans les gènes codant pour TDP-43 et FUS sont associées à des formes familiales de SLA, tandis que des mutations de TAU sont associées à des cas familiaux de DFT. Les données anatomopathologiques et génétiques convergent donc pour attribuer un rôle central à ces trois protéines dans la pathogénèse de la SLA et de la DFT.

TDP-43 et FUS sont des protéines de liaison à l’ARN, qui régulent les différentes étapes du métabolisme de l’ARN, de la transcription au transport subcellulaire. Il est connu que les mutations de FUS provoquent une délocalisation de la protéine, essentiellement nucléaire, vers le cytoplasme. TAU est une protéine du cytosquelette, qui régule la structure des microtubules. Des données précédentes ont déjà démontré que TDP-43 et FUS faisaient partie d’une même voie pathogénique. De façon intéressante, l’épissage de l’ARNm de TAU est régulé par FUS, et une perte de fonction de FUS augmente l’inclusion de l’exon 10, mimant l’effet de certaines mutations familiales de TAU associées à la DFT. Par ailleurs, une étude protéomique récente a suggéré une interaction directe TAU et FUS. FUS et TAU pourraient donc interagir dans une même voie génétique, mais l’importance éventuelle de ces relations sur la progression de la SLA/DFT reste totalement inconnue.

Au cours de ce projet, les interactions génétiques entre TAU et les protéines de liaison à l’ARN associées à la SLA/DFT seront étudiées grâce à deux organismes modèles, la souris et le poisson zèbre. L’interaction entre TAU et FUS étant plus documentée, nous nous focaliserons principalement sur celle-ci. Nous prendrons avantage de deux modèles de souris knock-in pour Fus ainsi qu’un modèle de souris knock-in pour Tau récemment développés dans nos laboratoires. Pour compléter ces analyses génétiques, nous utiliserons des modèles de transgénèse transitoire et stable chez le poisson zèbre pour explorer les interactions entre TAU et TDP43, ainsi qu’entre TAU et d’autres protéines de liaison à l’ARN. Enfin, nous validerons nos résultats en les comparant à des données obtenues chez les patients atteints de DFT.

Nous proposons de répondre aux questions suivantes:
1) La délocalisation de FUS dans le cytoplasme, telle qu’elle a lieu au cours de la SLA liée à FUS, altère t’elle le métabolisme de TAU et provoque t’elle des symptômes de DFT?
2) Les TAUopathies sont elles associées à des modification de fonction de FUS et/ou de TDP-43?
3) TAU contribue t’il à la neurodégénérescence causée par les mutations de TDP-43, FUS ou d’autres protéines de liaison à l’ARN?.

Les niveaux d’originalité de notre projet sont multiples. Tout d’abord, nous utilisons des modèles murins issus de recombinaisons homologues plutôt que de transgénèse classique, ce qui augmente de façon importante leur pertinence physiologique. Ensuite, nous utilisons une approche multipliant les animaux modèles, en utilisant pour chacun leurs avantages particuliers. Enfin, notre projet permettra de dégager un schéma cohérent sur la pathogénèse de ces maladies en unifiant des causes actuellement considérées commes disparates. Nous pensons que ce projet a le potentiel d’un impact durable sur la compréhension de la pathogénèse de la SLA et de la DFT, et notamment par sa capacité a générer de nouvelles cibles thérapeutiques.